Completar el puzle que lleva a la cicatrización del hígado: el objetivo de un equipo de investigadores de Santiago
ENFERMEDADES
Una parte del grupo de Metabolismo Molecular del CiMUS, de la Universidade de Santiago, dedica su estudio al papel de las células estrelladas en la fibrosis
08 mar 2026 . Actualizado a las 15:18 h.En 1980, Ludwig acuñó el término de esteatohepatitis no alcohólica después de estudiar y seguir el caso de veinte pacientes quienes, sin abuso de alcohol, presentaban una histología de lo que entonces se conocía como hepatitis alcohólica. Distinguió entonces dos grandes perfiles: quienes desarrollaban la enfermedad en el contexto de la obesidad y aquellos en los que aparecía tras una cirugía bariátrica, por efecto de fármacos u otras patologías. Más que una etiqueta cerrada, lo que describió fue un espectro. En un extremo, el hígado graso no alcohólico simple: acumulación excesiva de lípidos en el hígado, pero sin inflamación ni daño celular. En el otro, la esteatohepatitis no alcohólica, donde la grasa ya no es un hallazgo inocente, sino el detonante de una lesión activa. No todos los pacientes cruzan esa frontera, pero cuando lo hacen, el pronóstico cambia.
Las cifras explican su relevancia: se estima que cerca de una de cada cuatro personas desarrollará hígado graso no alcohólico a lo largo de su vida, con mayor frecuencia entre quienes conviven con obesidad o diabetes tipo 2. El verdadero problema no es el diagnóstico inicial, a menudo silencioso, sino la cadena de consecuencias que puede desencadenar: fibrosis hepática, cirrosis y, en los casos más graves, hepatocarcinoma y muerte.
En condiciones normales, el hígado —pieza clave del equilibrio metabólico— procesa los nutrientes absorbidos en el intestino, regula la glucosa y las proteínas en sangre y almacena carbohidratos y una cantidad limitada de grasa. Sus células principales, los hepatocitos, metabolizan casi todos los nutrientes; cada uno alberga un núcleo central y pequeñas gotitas lipídicas distribuidas de forma uniforme. Pero cuando la grasa se acumula en exceso —ya provenga de la dieta, de la producción hepática o del tejido adiposo resistente a la insulina— aparece la esteatosis y con ella el hígado graso no alcohólico.
Si ese depósito graso genera estrés y daño celular, la enfermedad avanza hacia la esteatohepatitis no alcohólica. Los hepatocitos se inflaman, se hinchan y empiezan a morir; el organismo responde sustituyendo las células perdidas por fibras de colágeno, un proceso conocido como fibrosis.
Con el paso de los años —a veces de décadas— el tejido cicatricial se acumula, el hígado se endurece y pierde funcionalidad. Es la cirrosis: el punto en el que la arquitectura hepática queda alterada de forma profunda y el riesgo de insuficiencia hepática y cáncer de hígado se dispara.
«A partir de un 5 % de cúmulo de grasa ya hablamos de esteatosis en un estadio inicial», dice Eva Nóvoa, investigadora del grupo de Metabolismo Molecular del CiMUS, de la Universidade de Santiago de Compostela, que añade: «Hay gente que, en ese momento, es difícil de diagnosticar porque no tiene sintomatología, pero si tienen la suerte de que se lo detectan, con cambio de dieta y ejercicio podríamos solucionarlo», señala.
El problema es que, si esto no sucede, el diagnóstico avanza hacia la siguiente etapa: una fibrosis hepática. Durante años, este estadio no contaba con un tratamiento. En marzo del año pasado, se aprobó en Europa el resmetirom, que ayuda a revertirlo. ¿El problema? Que solo es efectivo en el 25 % de los pacientes, lo que deja a 3 de cada cuatro sin solución. En estos, la patología continúa cabalgando hasta la cirrosis. «Un hígado completamente cicatrizado, con falta de oxígeno que puede generar mortalidad, y desarrollar un tumor», expone la especialista en metabolismo.
Poder evitarlo es de sumo interés, especialmente, porque la enfermedad hepática grasa asociada a la disfunción metabólica —que así es la nomenclatura correcta— afecta a entre el 30 y el 38 % de los adultos y se sitúa ya entre las causas principales de patología hepática crónica en el mundo. Precisamente, en este punto se sitúa un nuevo estudio internacional del que Nóvoa es la autora principal, que se ha publicado recientemente en la prestigiosa revista científica Cell Metabolism. En él cuentan el descubrimiento de la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 1 (PCK1), cuya pérdida activa las células responsables de esta enfermedad. Este hallazgo ayuda a descifrar, cada vez mejor, el puzle que lleva a la cicatrización del hígado, una enfermedad potencialmente mortal.
El grupo de Metabolismo Molecular del CiMUS, cuenta Tamara Parracho, otra de las investigadoras, tiene dos perspectivas de estudio en lo que a obesidad y patologías relacionadas con ella se refiere. Por un lado, la mirada central, «en la que se estudia cómo el cerebro regular la homeostasis energética, la obesidad». Por otro, el periférico, «donde nos centramos en el estudio del hígado en estas patologías», detalla.
En este segundo cajón es donde se ubican ella y Nóvoa. Dedican gran parte de su tiempo a las células estrelladas, compañeras de los hepatocitos y que solo representan el 5 % de la población total. Eso sí, con un impacto relevante: «Son las principales responsables de las cicatrices en el tejido», dice la autora principal. En ellas es donde vieron la reducción de la enzima PCK1 en el caso de fibrosis.
«La enzima PCK1 se involucra en la vía gluconeogénica —la formación de glucosa a partir de precursores no glucídicos—», comienza explicando Tamara Parracho. Esta molécula tiene la capacidad de coger aminoácidos y otros precursores y convertirlos en glucosa en situaciones en las que el cuerpo la necesita, como un ayuno. Además, también participa en el ciclo de Krebs, un proceso fundamental que ocurre dentro de las células y que podría compararse con una central energética microscópica. En este ciclo, los nutrientes que ingerimos —hidratos de carbono, grasas y proteínas— se transforman en energía utilizable.
En el otro lado de la balanza, las células estrelladas, que en condiciones normales se encuentran quiescentes actuando como reservorios de vitamina A, se activan cuando los hepatocitos empiezan a estar perjudicados por la grasa. «En este proceso de activación de las estrelladas, empiezan a secretar una matriz extracelular que se acumula durante la fibrosis. Para ello, es necesario una remodelación completa de su metabolismo», destaca la investigadora.
El estudio publicado por el CiMUS tiende ese puente inédito entre ambas. En palabras de Parracho, «es la primera vez que se describe la relevancia de la enzima PCK1 en el proceso de activación de las células estrelladas hepáticas», sintetiza. De esta forma, el equipo observó en ratones que cuando estas células carecen de la enzima desarrollan una fibrosis muy acelerada. También vieron, en muestras de pacientes, que el grado de agresividad de la cicatrización va de la mano con los niveles de PCK1.
A partir de ahora, «en el laboratorio, vamos a intentar diseñar una estrategia terapéutica para ratones basada en la inyección de nanopartículas, que les haga recuperar los niveles de PCK1. Para ello, tendremos que generarles una fibrosis con una dieta alta en grasas y colesterol, para ver si al recuperar la expresión de esta enzima, la enfermedad mejora», explica la autora principal de la publicación. En un plato de cultivo humano ya lo han conseguido.
Ahora bien, conseguir el paso a humanos es algo que todavía está lejos. En ello insisten ambas investigadoras. «Trabajar con ratones es maravilloso, pero cuando pasas a las personas, cada una tiene sus factores de riesgo y sus componentes hereditarios que pueden alterar el resultado», comenta Nóvoa. Es más, su línea de investigación no se centra en conseguir este supuesto fármaco, sino en entender «cómo se desarrolla la enfermedad y descifrar qué vías están alteradas en los pacientes», añade la especialista.
De hecho, aunque su mayor deseo fuese conseguir la cura, no les corresponde a ellos. Son un laboratorio de investigación básica, la antesala necesaria en cualquier tratamiento y avance que se pueda ver en las noticias, y a los que, muchas veces, no se les da los créditos que se merecen.
Otros hallazgos en el camino de conocer mejor la enfermedad
Es más, en su trayectoria han podido dibujar otros mecanismos implicados. Así, también vieron el papel de una proteína que forma parte de la familia de la P53, el guardián del genoma, en la fibrosis hepática. «Es una proteína que en la mayoría de los cánceres está desregulada, pero este P53 no actúa solo, sino que tiene dos componentes más en su familia, el P63 y el P73». El trabajo del CiMUS permitió comprobar que el primero de estos últimos también aparece alterada en ciertos tipos de carcinoma en los pacientes con fibrosis hepática, «solo que, en lugar de decrecer, crecía». Al bajarla, se mejoraba el proceso de cicatrización en animales.