Los parásitos del ADN: una nueva causa desconocida en el origen del cáncer

Un equipo gallego coordina una investigación internacional en la que se desvela, en dos artículos en «Nature», las mutaciones provocadas por los elementos móviles del genoma, que hasta ahora habían sido ignorados. El trabajo permitirá la detección precoz y el tratamiento personalizado


redacción / la voz

Cuando José Manuel Castro Tubío entregó su investigación, sus dos hijos gemelos, Roi y Mario, estaban a punto de nacer. Dos años después, su trabajo se ha publicado de forma simultánea en dos artículos en Nature y un tercero en Nature Genetics, lo que supone una nueva gesta de la ciencia en Galicia. «Siempre digo -bromea- que mis hijos nacieron con un Nature bajo el brazo». Pero este hito no solo viene dado por la calidad de las publicaciones en las que se recoge, sino por su trascendencia: en el complejo y enrevesado origen y progresión del cáncer ha descubierto, junto con su equipo de Genomas y Enfermedad del CIMUS de la Universidade de Santiago, un nuevo mecanismo de mutación implicado en el desarrollo de los cánceres humanos. Al menos en los tumores de cabeza y cuello, pulmón, colorrectal y, especialmente, el de esófago, lo que abre la vía, primero, para mejorar su diagnóstico y pronóstico y, más tarde, para encontrar un posible tratamiento en aquellos tumores en los que está implicado este proceso. Un nuevo y decisivo paso hacia la medicina personalizada.

 El origen de la mutación se encuentra en el hasta hace poco denominado como ADN basura. Allí se encuentran los retransposones o elementos móviles del genoma, millones de secuencias repetidas sin una aparente función, que son una suerte de legado evolutivo que recibimos los humanos. Son, en realidad, parásitos del genoma, que se mueven de una región a otra de nuestro código genético para perpetuarse y sobrevivir. Pero ocurre que en este desplazamiento para integrarse en su nuevo destino provocan una especie de tsunami que arrastra pérdidas importante de material genético, entre ellos genes supresores de tumores. Es la causa de la nueva mutación hasta ahora ignorada.

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«Mientras todos mis compañeros centraban su atención en los genes de nuestro genoma, yo me dedicaba a buscar en la basura. Desarrollamos algoritmos bioinformáticos dirigidos al estudio de esta materia oscura del genoma humano, que en realidad representa hasta un 75 % de nuestro material genético, y allí encontramos varios tesoros», explica Castro Tubío. Son, en concreto, 120 retrotransposones que se activan en el cáncer, de los que 16 son especialmente activos, ya que originan más de las tres cuartas partes de las mutaciones debidas a esta causa. A ellos es hacia donde se dirigirán en el futuro las dianas terapéuticas en forma de moléculas que inhiban su actividad y frenen el desarrollo de los tumores.

«Mientras todos mis compañeros centraban su atención en los genes de nuestro genoma, yo me dedicaba a buscar en la basura»

El trabajo forma parte del consorcio internacional Pan-Cancer, el proyecto de investigación en genómica del cáncer más importante del mundo, en el que han participado más de 700 investigadores durante cinco años para secuenciar y analizar el genoma de casi 3.000 tumores y 37 tipos diferentes de cáncer. José Manuel Castro Tubío es el coordinador de dos de los trabajos surgidos de esta iniciativa -colabora en un tercero-, que tienen como autor principal a uno de los miembros de su equipo, Bernardo Rodríguez-Martínez, que aún no da crédito al efecto cascada provocado por determinados elementos móviles del genoma.

«Cuando esas copias se activan en el cáncer -explica- lo hacen de un cromosoma a otro para integrarse en una nueva región, con lo que en este desplazamiento se pierde ADN, pero en algunos casos pierden millones de nucleótidos, lo que provoca un reordenamiento masivo de un cromosoma, que puede perder hasta la mitad de su configuración genética inicial».

Quien comprobó por primera vez este desbarajuste en el ADN fue Alicia Bruzos, encargada en una primera fase del proyecto de identificar la actividad de los parásitos del genoma a partir de un análisis informático que había desarrollado Castro Tubío para su localización. Apenas creía lo que observó cuando centró su atención en un elemento especialmente activo del tipo Line 1. «Yo creo -dice- que esto rompe muchísimo el paradigma de cómo tenemos en nuestra mente el genoma. Cuando estudiaba nos decían que el genoma era una especie de libro que contenía las instrucciones para fabricar las proteínas, pero ahora ya no pienso en él como un libro, sino como un blog en el que puedes cambiar una cosa y ponerla en otro sitio. Vemos que el genoma es algo mucho más dinámico de lo que se pensaba».

«Esto rompe muchísimo el paradigma de cómo tenemos en nuestra mente el genoma»

Un avance para el diagnóstico y tratamiento personalizado

Los elementos móviles del genoma se comportan como un volcán. Así lo explica el investigador José Manuel Castro Tubío. «Pueden estar silenciados durante mucho tiempo y, de pronto, explosionar de una forma muy violenta promoviendo decenas o cientos de mutaciones en el genoma tumoral». Pero el hallazgo de este mecanismo que arrastra el ADN en sus desplazamientos como una gran ola también puede ser la clave para un tratamiento personalizado de los pacientes de varios tipos de cáncer a los que previamente se le detecte una mayor actividad de los retransposones en su genoma.

«En un cáncer sueles tratar el efecto de las mutaciones, pero el mecanismo que lo provoca sigue activo. Nuestro trabajo se enfocará a partir de ahora en silenciarlo», destaca Tubío.

Será a medio plazo, pero mucho antes se podrá implantar un diagnóstico para los pacientes con este tipo de tumores. «Se puede desarrollar un test genético sencillo para comprobar si un paciente tiene una copia altamente mutagénica y, si la presenta, someterlo a un programa de vigilancia», destaca Bernardo Rodríguez-Martín, que empezó a colaborar con Tubío cuando este regresó de la Universidad de Cambridge, primero en la Universidade de Vigo y ahora en el Cimus de Santiago.

En los dos trabajos en los que se explica la nueva causa de varios tipos de cáncer también han participado Eva Álvarez, Jorge Zamora, Martín Santamarina, Alicia Bruzos, Javier Temes, Daniel García, Jorge Rodríguez y Sonia Zumalave, todos del equipo de Genomas y Enfermedad, que se confirma así como uno de los principales grupos de investigación en genómica del cáncer en España en apenas sus 4 años de vida, en los que ha captado más de tres millones de euros en proyectos competitivos.

Europa beca al gallego que estudiará el origen de la metástasis en el mar

r. romar

Da 1,5 millones para el proyecto de Castro Tubío sobre cáncer transmisible en bivalvos

José Manuel Castro Tubío había llegado a la prueba final. Con su currículo y un original proyecto en la frontera del conocimiento había superado con éxito las primeras fases, pero le quedaba la criba más dura: convencer a un panel de más de diez expertos en genómica, genética y bioinformática, en la sede del Consejo Europeo de Investigación (ERC) en Bruselas, que su propuesta era merecedora de una Starting Grant, el programa europeo más exigente para apoyar a los jóvenes investigadores y, con ella, la financiación de 1,5 millones de euros que acarrea. Lejos de ponerse nervioso se plantó con una bolsa de berberechos e inició su argumentación: «Esto es un bivalvo y tiene un cáncer transmisible cuyas células viajan por el mar e infectan a otros bivalvos. Y no sabemos cuándo se originó, ni qué genes regulan el proceso». Les había mostrado el camino para estudiar el origen de la metástasis en el fondo del mar, porque, en el fondo, la expansión de un tumor de un órgano a otro no deja de ser un cáncer transmisible, solo que en vez de saltar de un animal y otro, en este caso entre especies marinas, ocurre en el organismo humano.

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