Párkinson, el misterio que todos quieren resolver (y que sigue sinuosos caminos)

En 1817, el médico inglés James Parkinson describió por primera vez la dolencia en seis de sus pacientes, aunque se equivocó al teorizar que la afección se debía a una lesión en la espina dorsal. Dos siglos más tarde, la enfermedad y sus síntomas están muy bien descritos, pero su causa aún es una incógnita. El párkinson se caracteriza, en primer lugar, por la degradación de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra del cerebro. Eso provoca, a su vez, un déficit de dopamina, un neurotransmisor que actúa de mensajero entre las neuronas que controlan el movimiento. «También sabemos que la degeneración de estas neuronas se produce muy lentamente y que está asociada al depósito anormal de unas proteínas llamadas ‘alfa-sinucleínas’ –explica Jaime Kulisevsky, director de Neurología del hospital Sant Pau de Barcelona y uno de los mayores especialistas nacionales–. La enfermedad, además, no comienza en el cerebro, sino en el intestino, y desde ahí afecta quizá a todo el sistema nervioso».

De hecho, los expertos creen que sus síntomas no surgen hasta 15 o 20 años después de iniciarse la enfermedad, cuando las señales más visibles, como la rigidez, el temblor o la lentitud, aparecen. Sin embargo, hay síntomas mucho más tempranos: estreñimiento, exceso o ausencia de salivación o pérdida de olfato, pero también depresión o insomnio.

1. El párkinson empieza en el intestino

La enfermedad de párkinson parece estar relacionada con unas acumulaciones de proteínas llamadas 'cuerpos de lewy'. Antes de llegar al cerebro, estos depósitos aparecen en el sistema nervioso del digestivo.

Primer malestar: digestivo. Los pacientes de párkinson suelen tener problemas digestivos mucho antes de que otros síntomas de su enfermedad sean evidentes.

El inicio de la expansión: Los cuerpos de Lewy podrían aparecer inicialmente en el sistema nervioso entérico, que tapiza el digestivo.

El puente: el sistema entérico. El investigador español Francisco Pan-Montojo comprobó que los cuerpos de Lewy pueden llegar desde el sistema entérico hasta el núcleo dorsal del nervio vago, que, entre otras funciones, tiene la de controlar el sistema digestivo.

También el orden de aparición de los síntomas apunta a que la enfermedad no empieza en el cerebro.

1. Cuando hay problemas digestivos, aparecen depósitos en el núcleo dorsal del vago.

2. Posteriormente afectan a los centros neuronales que controlan los movimientos, lo que ocasiona temblores y espasmos.

3. El deterioro cognitivo empieza cuando los depósitos llegan al neocórtex.

4. Además, los cuerpos de Lewy afectan al bulbo olfativo y atrofian la capacidad para oler (otro síntoma del párkinson).

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Aunque hasta hace poco se creía que la genética no influía, ya se han identificado al menos 18 genes que intervienen en su desarrollo. Eso sí, el párkinson de origen genético solo representa una minoría de casos, casi el 5 por ciento. Y suele corresponderse con quienes manifiestan la enfermedad siendo más jóvenes. Aunque el párkinson suele asociarse a personas de edad avanzada, no es una regla sin excepciones. Uno de cada cinco enfermos tiene menos de 50 años.

Andrés Álvarez, por ejemplo, tenía 23 y estudiaba Ingeniería cuando empezaron los temblores. Durante 12 años lo trataron como a un enfermo psiquiátrico. Pero cuando los síntomas, cada vez más invalidantes, lo obligaron a dejar de trabajar, buscó una segunda opinión. «Me dijeron que tenía párkinson y, de repente, todo cuadró». No es el prototipo de enfermo (la mayoría de los casos se diagnostican a partir de los 60 años), pero su experiencia evidencia la complejidad de una enfermedad de la que aún no conocemos lo suficiente. «Esto es mucho más que el temblor del abuelo. Depende de cuándo te pille, debes reorganizar toda tu vida… Y lo peor es no saber qué va a pasar mañana, cómo se presentarán los siguientes síntomas. Por eso, espero que la medicación del futuro mejore. No para una cura, sino para mejorar nuestra calidad de vida».

Hasta aquí, lo que sabemos. ¿Y lo que no sabemos? «Aparte de esa minoría de casos de origen genético, en la gran mayoría de los pacientes el párkinson se presenta de forma esporádica», dice Kulisevsky. Se sospecha que hay factores de tipo ambiental –la exposición a algunos insecticidas podría ser uno–, pero para desentrañar el misterio lo primero es afinar en el diagnóstico, uno de los grandes retos de la enfermedad. Porque ni es párkinson todo lo que tiembla ni todo temblor se debe al párkinson. La variedad de síntomas hace que haya hasta un 40 por ciento de errores de diagnóstico. Y se estima que solo en España podría haber más de 30.000 personas sin diagnosticar. «Tener un biomarcador que nos proporcione el diagnóstico sería clave, fantástico, pero no va a ocurrir a corto plazo», explica el doctor Martínez. No obstante, hay progresos.

Investigadores del Hospital Clinic de Barcelona han logrado diagnosticar precozmente a pacientes aún asintomáticos, pero con trastorno de sueño, a través de una biopsia de la glándula submandibular. Aunque su precisión está lejos de ser infalible, esta prueba ayudaría a detectar la proteína alfa-sinucleína, presente de modo anormal en los enfermos de párkinson. «Pero aún no es suficientemente específica –explica Kulisevsky–. Por eso seguimos diagnosticando desde el punto de vista clínico». Cuando la acumulación de síntomas levanta una sospecha razonable, lo habitual es practicar una gammagrafía cerebral para comprobar si existe un déficit de dopamina en el cerebro. Esa prueba sí suele ser definitiva.

La ‘buena’ noticia es que existe ya un gran arsenal terapéutico paliativo que trata los síntomas más incapacitantes. La medicación más habitual, para compensar el déficit de dopamina, es la levodopa, que aunque se suele consumir por vía oral también se puede administrar directamente en el intestino. «Sin embargo –matiza Kulisevsky–, su eficacia, a la larga, no dura lo suficiente: cada dos o tres horas, los síntomas reaparecen. Para eso, las técnicas quirúrgicas son más eficaces», dice.

1. La batalla emocional

La característica falta de dopamina que provoca la enfermedad de Parkinson hace que muchos pacientes (se calcula que hasta el 50 por ciento) sufran trastornos depresivos, apatía o ansiedad. «La dopamina es un neurotransmisor que está implicado en muchos procesos, además de los motores. También interviene en procesos emocionales como las adicciones, los mecanismos de recompensa, el control de la impulsividad… Es la consecuencia de la alteración del sistema dopaminérgico a nivel del sistema límbico», explica el neurólogo Raúl Martínez, de HM Hospitales. Y los enfermos lo corroboran. «Las emociones desempeñan un papel clave en esta enfermedad. Para bien y para mal. Cuando estás contento, casi todo mejora. Pero cuando tienes un bajón, un disgusto, una mala noticia, todo va peor», explica Andrés Álvarez. Y en eso también influye la percepción social de la enfermedad. «Cuando estás mal y una persona te mira por la calle, te duele... Esta enfermedad es muy visual y te sientes vulnerable e indefenso constantemente». Los famosos que han hecho público que padecen párkinson han contribuido mucho a su normalización, especialmente el actor Michael J. Fox. Pero más recientemente también lo han comunicado el cantante Ozzy Osbourne y el actor Alan Alda. También es relevante que en la serie de moda Shrinking (Terapia sin filtro) , en AppleTV, Harrison Ford interprete a un psicólogo que sufre párkinson.

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Dos años después de ser diagnosticado, Andrés Álvarez pasó por el quirófano para someterse a una estimulación cerebral profunda, una técnica que se practica desde hace 30 años e implica colocar una serie de electrodos en el cerebro que emiten descargas de baja frecuencia y corrigen los síntomas motores. La técnica se ha sofisticado mucho en los últimos años. «Desde entonces estoy muy bien –explica Álvarez–. Ahora tengo una calidad de vida aceptable».

A este tipo de cirugías se añade hoy una nueva conocida como HIFU, ultrasonido focalizado de alta densidad. En España, ya hay un centro pionero en la red de HM Hospitales que la utiliza desde 2016 con «resultados excelentes». Consiste, esencialmente, en lesionar el cerebro con haces de ultrasonido. «Nos permite realizar una ablación en una estructura profunda del cerebro que tiene una actividad anómala derivada de la ausencia de dopamina. Antes se hacía con cirugía intracraneal; ahora, al evitarla, hay menos riesgo de infección o hemorragia», explica el neurólogo Raúl Martínez. El paciente, que en la intervención lleva una especie de casco, está despierto para monitorizar sus reacciones. «En cualquier caso –explica Kulisevsky– no deja de ser una técnica lesional. Y no se puede hacer en los dos lados del cerebro: podría provocar complicaciones. Es muy útil para el temblor esencial, aunque solo se ocupa de ese síntoma. Es un avance, pero no soluciona la enfermedad».

Más prometedora resulta la inmunoterapia. La carrera para hallar una vacuna efectiva ya ha empezado. La empresa austriaca Affiris ha probado en humanos una vacuna que desarrolla anticuerpos contra la proteína alfa-sinucleína impidiendo a esta destruir las células dopaminérgicas. Otras terapias, en cambio, apuestan por la neuroprotección. Hace unas semanas, investigadores de la Universidad norteamericana de Johns Hopkins lograron desarrollar un fármaco neuroprotector (el llamado NLY01) que frena la degeneración neuronal en el cerebro de ratones a los que se inyectó alfa-sinucleína. Si el ensayo en humanos también fuera un éxito, este fármaco sería uno de los primeros en frenar la enfermedad en lugar de paliar sus síntomas. Un gran avance.