El arma contra las enfermedades incurables

Las posibilidades del ARNm han estado infravaloradas durante mucho tiempo. Sus escasos partidarios tenían que suplicar fondos para sacar adelante los experimentos. Y entonces llegó la pandemia.

Ahora, un dinamismo desaforado se ha adueñado del sector farmacéutico, convencido de que esta tecnología va a cambiar nuestra forma de entender y tratar las enfermedades.

Pero no siempre fue fácil. Hace años que muchos biólogos centraron su atención en el ADN. Este material del núcleo celular contiene los genes responsables de la síntesis de proteínas, las instrucciones para su producción. Pero, para que se puedan ejecutar esas instrucciones, hay que adjuntar los planos con todos los detalles necesarios. El ARN mensajero es el que los hace llegar al lugar concreto de la célula donde se ensamblará la proteína en cuestión.

Las moléculas de ARNm son muy inestables y se deterioran rápidamente, sobre todo cuando los científicos las manipulan en sus laboratorios. Y también resultan destruidas cuando se inyectan en el cuerpo. Ese es el motivo de que durante mucho tiempo se pensara que el ARNm no era una herramienta apropiada para uso médico. Pero algunos científicos no se rindieron y siguieron buscando formas de poder emplearlo en el tratamiento de enfermedades. Porque su gran esperanza era poder programar las células para que fabricaran por sí mismas proteínas de efectos sanadores: anticancerígenos, vacunas, factores de crecimiento.

Fue el genetista estadounidense Jon A. Wolff quien, en un artículo publicado en la revista Science en 1990, insinuó que sí, que todo aquello podría funcionar. Su equipo había inyectado un ARNm específico en la musculatura de ratones y comprobado poco después que la proteína en cuestión estaba presente en las células musculares de los roedores. Pero, por la dificultad para manejarlo, tanto él como otros investigadores franceses que también trabajaban en ello dejaron apartada la investigación.

La retomó el biólogo alemán Ingmar Hoerr, de la Universidad de Tubinga. Tan convencido estaba de las posibilidades de esa tecnología que en el año 2000 fundó con algunos compañeros su propia empresa para crear productos de ARNm susceptibles de ser usados como medicamentos. Nació así Curevac, empresa que ha desarrollado, con poco éxito hasta ahora, la vacuna alemana contra la COVID-19. Pero Hoerr tiene el mérito de haber sido el primero en reparar en el potencial del ARNm, aunque entonces no encontrase la financiación suficiente para investigarlo.

Los que sí encontraron financiación fueron Özlem Türeci y Ugur Sahin. Hijos de emigrantes turcos, estudiaron Medicina en Alemania y se casaron mientras se formaban. Ambos querían desarrollar productos anticancerígenos a partir del ARN mensajero. Tuvieron la suerte o el talento de encontrarse con los gemelos millonarios Andreas y Thomas Strüngmann, que habían hecho fortuna con una empresa dedicada a la producción de genéricos y querían ir más allá. Los gemelos apoyaron a la empresa de Türeci y Sahin con unos 200 millones de euros. Esa empresa, Biontech, es la que ahora ha creado, junto con Pfizer, una de las primeras vacunas contra el coronavirus, con lo que aquella inversión está más que amortizada.

Pero fueron esas apuestas iniciales las que permitieron dar un impulso a las investigaciones. Los científicos, primero, consiguieron alterar los extremos de la cadena de ARNm para que fuese más estable y duradera; luego, aprendieron a envolverla con una finísima cubierta lipídica de manera que, una vez inyectada, pudiera llegar a salvo a las células.

Pero quedaba un escollo más: ¿cómo conseguir que el sistema inmunitario del paciente dejara de atacar con tanta virulencia al ARNm recién introducido?

Aquí entró en escena la bioquímica Katalin Karikó, de la Universidad de Pensilvania, en Filadelfia. «Nadie estaba interesado en el ARNm. No pude conseguir fondos para mi investigación», dice hoy Karikó.

Pero Karikó no tenía la más mínima intención de darse por vencida. No solo eso, convenció a otro científico, Drew Weissman, para trabajar juntos. Y resolvieron el enigma del ARNm: un componente concreto (el nucleótido uridina) era el que provocaba la virulenta respuesta del sistema inmune. Los dos científicos sustituyeron esta uridina por un nucleótido similar. Y sus experimentos con animales les confirmaron que el ARNm ya no era atacado por las defensas del organismo receptor.

Moderna y Biontech adoptaron el método de Karikó. Así que, cuando un virus nuevo se abatió sobre la humanidad, ellos estaban preparados. Cuando se secuenció el genoma de la COVID, en enero de 2020, cada una de las biotecnológicas elaboró un ARN mensajero propio con las instrucciones de montaje de una proteína concreta del coronavirus. Fue así como Biontech y Moderna lograron desarrollar en tiempo récord una vacuna contra la COVID-19.

Pero la carrera acaba de empezar. Y la próxima parada podrían ser los tratamientos contra el cáncer.

El cuerpo humano está formado por cien billones de células… y todos los días unas cuantas de ellas se convierten en células cancerosas. En la mayoría de los casos no llegan a desarrollarse como tumores cancerosos. Porque nuestro sistema inmunitario las detecta, las considera extrañas al organismo y las destruye. Pero nuestro sistema de defensa no es perfecto. En algún momento puede pasar por alto una célula cancerosa y permitir que se siga multiplicando. Es este fallo el que quieren remediar los investigadores.

Con ayuda de la tecnología del ARNm, los científicos esperan que, tras una inyección de ARNm, el propio cuerpo se encargue de aniquilar los tumores y las metástasis sin que haya que recurrir ni a quimio ni a radioterapia.

Y todo apunta a que estas esperanzas podrían materializarse. En un estudio publicado en 2017, 13 personas con melanoma recibieron un producto elaborado por Biontech específicamente para cada una de ellas. Ocho pacientes no tuvieron ninguna recaída de los siguientes 12 a 23 meses.

Muchas otras terapias contra el cáncer van a ir siendo objeto de pruebas en los próximos años. En todo el mundo se están diseñando tratamientos contra tumores malignos en el páncreas, los pulmones, la próstata, el cerebro o los ovarios. Los productos que consigan la licencia de las autoridades sanitarias tienen todas las papeletas para convertirse en un éxito de ventas en poco tiempo. Según los pronósticos, la medicina oncológica podría alcanzar en 2022 un volumen de negocio de más de 200.000 millones de dólares.

Hay menos dinero en juego, pero la misma técnica que se aplica al cáncer puede servir contra la malaria, que provoca un parásito transmitido por el mosquito anofeles. El parásito produce una proteína específica, conocida como PMIF, con la que reduce la actividad del sistema inmunitario. El resultado son 400.000 muertes cada año en todo el mundo; la mayoría, niños.

El médico Richard Bucala, de la Escuela de Medicina de Yale (Estados Unidos), trabaja desde hace tiempo en una vacuna de ARNm contra la proteína PMIF, y ya ha conseguido proteger de la malaria a sus ratones. Ahora, la Universidad de Oxford va a realizar un estudio clínico con su vacuna experimental.

Otras veces lo que tienen que hacer las proteínas guiadas por el ARNm es justo lo contrario a atacar un enemigo exterior: su objetivo es calmar el sistema inmunitario. Es el caso de enfermedades autoinmunes, como la diabetes de tipo 1, la enfermedad de Crohn o la psoriasis, que por ahora no tienen cura.

Biontech lleva mucho tiempo trabajando en esta dirección. Una de las dolencias en las que hay avances es la esclerosis múltiple. En esta enfermedad, las células inmunitarias atacan las proteínas del sistema nervioso central, y en consecuencia este ya no es capaz de controlar los músculos de brazos o piernas, incluso puede llegar a aparecer una parálisis. Los científicos ya han conseguido ralentizar el progreso de la esclerosis múltiple en ratones, según dieron a conocer a comienzos de año en la revista Science. Además, los ejemplares tratados veían recuperada buena parte de la movilidad perdida.

La tecnología del ARN mensajero también podría ser de gran ayuda contra otra enfermedad muy extendida: la artrosis. Los condrocitos son unas células que se encuentran en las articulaciones y de las que está formado el tejido cartilaginoso. Si estas células dejan de cumplir su misión, aparece la artrosis. El médico Keiji Itaka, del Instituto de Bioingeniería de la Universidad de Medicina de Tokio, está desarrollando un método para empaquetar el ARN mensajero en unas esferas extremadamente pequeñas, lo que les permite adentrarse profundamente en las capas que forman el cartílago. En ratones, la inyección de ARNm consigue frenar así el desgaste de la rodilla. Ya está planeando iniciar los estudios con humanos.

El equipo japonés también tiene planes para detener el deterioro cerebral debido al envejecimiento. En el alzhéimer, por ejemplo, se forman depósitos de una proteína denominada beta-amiloide en el tejido neuronal, depósitos que alteran la capacidad intelectual y la memoria. Pero hay otra proteína, esta llamada 'neprilisina', que es capaz de degradar esas placas. Pues bien, los investigadores han conseguido hacer llegar neprilisina a las neuronas de ratones usando la técnica del ARN mensajero.

Los infartos y la insuficiencia cardiaca son, junto con los accidentes cerebrovasculares, las principales causas de muerte en Europa. Aunque muchas personas sobreviven, millones de células musculares de su corazón resultan destruidas.

El médico Lior Zangi, del hospital Monte Sinaí de Nueva York, lleva ocho años investigando cómo poner remedio a estos daños. Para ello, su equipo creó un ARN mensajero que consigue que surjan nuevos vasos sanguíneos. Y ya hay resultados.

Cuando los científicos lo inyectaban en el músculo cardiaco de unos ratones que acababan de sufrir un infarto, se formaban nuevas arterias y el corazón volvía a latir con fuerza. Los resultados de estos experimentos captaron la atención de investigadores de Moderna y AstraZeneca, que los replicaron en cerdos domésticos con idéntico éxito. Ahora se está probando por primera vez en humanos.

Ante todos estos avances, no es de extrañar que la tecnología del ARN mensajero pase en breve a ser un negocio multimillonario. En estos momentos hay en desarrollo más de 150 terapias y vacunas basadas en ARNm en proyectos repartidos por todo el mundo. Muchas veces son equipos pequeños los que impulsan los avances, y las grandes farmacéuticas andan a la búsqueda de acuerdos de cooperación. En torno a la mitad de los estudios se están llevando a cabo en Estados Unidos. Pero la alemana Biontech, 'autora' de la vacuna de Pfizer, ocupa un lugar destacado. Biontech espera terminar este año con unos ingresos de más de 12.000 millones de euros, lo que supondría multiplicar por cien las cifras de 2019. Moderna también va a contar con dinero fresco durante años gracias a los ingresos de la vacuna contra la COVID-19. Y las dosis de refuerzo podrían convertirse en una fuente segura de ingresos durante años. Un gran negocio, seguro, pero también la posibilidad de llevar a cabo investigaciones pioneras como nunca se había visto.

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Estrategia genética

LOS TRES OBJETIVOS DEL ARNm

Los científicos que investigan la cura de las principales enfermedades con ARNm trabajan con distintos enfoques: atacar los patógenos, enseñar al sistema inmune a defenderse o regenerar células dañadas.

· ENFOQUE 1 |

ATACAR LOS PATÓGENOS

Las proteínas producidas con las instrucciones del ARNm activan el sistema inmunitario para enfrentarse a los patógenos causantes de enfermedades, como la COVID-19.

→ Vacuna universal

La misma tecnología del ARNm usada para detener la COVID-19 podría ayudar a controlar la gripe estacional, que cada año siega 650.000 vidas. El virus de la gripe desarrolla nuevas cepas constantemente, por lo que la vacuna actual no resulta muy eficaz. Aplicando esta nueva técnica se podría crear una vacuna capaz de generar inmunidad contra todas las variantes del virus.

→ El negocio del cáncer

Con el ARNm, los científicos buscan producir proteínas tumorales dentro del paciente, de manera que el sistema inmunitario las identifique como enemigas y reaccione contra las células cancerosas. Es decir, que el cuerpo luche por sí solo contra el cáncer. Hay decenas de ensayos clínicos con productos anticancerígenos en proceso. Se espera un boom de la investigación –y del negocio– el próximo año.

→ Curar lo incurable

Una vacuna basada en ARNm muy avanzada es la de la malaria, que se investiga en Yale y Oxford. Biontech, con la Fundación Gates, trabaja en la vacuna contra la tuberculosis, de la que cada año mueren un millón y medio de personas. Y también quieren desarrollar vacunas contra el VIH. Moderna, por su parte, trabaja en la vacuna contra el citomegalovirus, una infección que puede provocar discapacidades graves en el feto durante el embarazo.

· ENFOQUE 2 |

ENSEÑAR AL SISTEMA

Las proteínas no atacan, sino que enseñan al sistema inmunitario a tolerar ciertas estructuras y evitar así enfermedades autoinmunes.

→ Clases de refuerzo

En el caso de la diabetes de tipo 1, por ejemplo, los islotes pancreáticos son atacados por el sistema inmunitario del propio organismo y empiezan a producir menos insulina. Algo parecido pasa con la enfermedad de Crohn o la psoriasis. Para vencerlas, habría que conseguir que el sistema inmunitario aprendiera a aceptar como propias las estructuras que ahora percibe como ajenas. El ARNm se encargaría de esa 'enseñanza'.

→ Avances en la esclerosis múltiple

Los científicos ya han conseguido ralentizar el progreso de la esclerosis múltiple en ratones. Incluso recuperan buena parte de la movilidad perdida. Este éxito se consiguió gracias a un ARNm modificado para que se desplazara al bazo, donde las células inmunitarias aprenden a tolerar las estructuras del organismo. Este enfoque también podría ser de ayuda en la lucha contra las alergias.

· ENFOQUE 3 |

REGENERAR CÉLULAS

Las proteínas 'construyen': actúan como principio activo en el crecimiento y la regeneración celular.

→ Corazones que vuelven a latir

En el mundo hay 27 millones de personas aquejadas de insuficiencia cardiaca, a las que el ARNm podría salvarles la vida. AstraZeneca ha invertido millones en probar un nuevo procedimiento por primera vez en humanos. En total, 24 pacientes reciben 30 inyecciones con ARNm en el corazón durante una cirugía de bypass para generar nuevas arterias. Los resultados podrían estar este año.

→ Cartílago que renace

Investigadores japoneses han logrado los primeros avances contra la artrosis usando ARNm y ya están planeando iniciar los estudios con humanos. Creen que la medicina regenerativa será la primera que vea resultados positivos con esta técnica. Sus fármacos, dicen, podrían estar listos en dos años. Los japoneses también han probado su método en los discos intervertebrales de la columna.

→ Frenar la desmemoria

En Japón también se están logrando avances en la lucha contra el alzhéimer. Consiguen reducir la concentración de la proteína del tejido neuronal que afecta al funcionamiento de la memoria. Similar investigación se lleva a cabo en Suiza para el párkinson. Con la técnica del ARN mensajero, han conseguido frenar el proceso degenerativo en ratones.

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