Las vulnerabilidades de la estrella de la muerte del cáncer quedan al descubierto
SOCIEDAD
Crean el primer mapa de control de la proteína más mutada en tumores, que provoca uno de cada diez casos, lo que abre la puerta para diseñar fármacos más selectivos y con menos efectos secundarios
18 dic 2023 . Actualizado a las 18:21 h.La proteína más mutada en el cáncer tiene un corazón impenetrable. Resiste desde hace décadas a todo tipo de fármacos dirigidos a inactivar su función, implicada en al menos uno de cada diez cánceres humanos, especialmente en el de pulmón, aunque también está presente en algunos de difícil tratamiento como el de páncreas. Desde que en 1982 el gen KRAS y su proteína asociada fueran aisladas y asociadas posteriormente a tumores por Mariano Barbacid, solo se han identificado dos terapias —soorasib y adagrasabib— aprobadas para su uso clínico, lo que da idea de la dificultad que existe para descubrir sus vulnerabilidades.
Es la llamada proteína maldita, también conocida como la Estrella de la Muerte del cáncer por su forma esférica e impenetrable que se asemeja a la gigantesca y devastadora nave de Star Wars. Pero, como ocurre en la película, no es invencible. Solo hace falta descubrir su talón de Aquiles. Y la estrategia pasa no por atacar directamente a su núcleo activo, algo que se ha revelado casi imposible, sino hacerlo desde fuera: bloquear el control remoto de su sistema de comunicaciones. O, lo que es lo mismo, actuar sobre moléculas diferentes a las del sitio activo que se quiere regular, pero que están interconectadas.
Es lo que se conoce como el control alostérico, hacia donde se ha dirigido la estrategia de los dos únicos fármacos aprobados hasta el momento. Solo que estos lugares son muy difíciles de detectar. Faltan herramientas para poder identificarlos, una debilidad que podrá superarse gracias al primer mapa de control completo de KRAS —y de cualquier otra proteína—, que ha desnudado las vulnerabilidades de la Estrella de la Muerte para poder atacarla en el futuro con fármacos selectivos y evitar efectos secundarios. La investigación se ha publicado en Nature. De hecho, los fármacos que se dirigen a sitios alostéricos suelen ser más seguros y eficaces en comparación con los que se dirigen a los núcleos activos de las proteínas.
«Hemos encendido las luces para revelar los secretos de cómo desactivar la armadura de la proteína. Si sabes donde están los interruptores que controlan la función de la proteína es mucho más fácil saber cómo enfocarnos para diseñar moléculas que inhiban su actividad, y también mucho más rápido. Ahora tenemos el mapa, pero antes era como ir un poco a ciegas», explica André Faure, científico del Centro de Regulación Genómica y coautor del trabajo.
Desvelar los secretos de la proteína más común y mortífera implicada en el cáncer ha sido un auténtico rompecabezas. Los investigadores mapearon los sitos alostéricos utilizando una técnica llamada escaneo mutacional profundo. ¿Qué es lo que hicieron? Cambiaron la secuencia genética de la molécula para introducir miles de pequeñas mutaciones para observar cómo cambiaba la función con cada una de estas variaciones, en un proceso de análisis para el que se han ayudado de una herramienta de inteligencia artificial.
Romper para construir
«Recompusimos la proteína y medimos todos sus efectos. Para saber cómo funcionaba tuvimos que ir rompiéndola en miles de maneras», resume de forma Faure. El trabajo dio como resultado 26.000 variaciones que permitieron medir la función biofísica de KRAS. Solo para hacerse una idea del esfuerzo realizado cabe señalar que la información recogida es casi tanta como toda la recopilada previamente en la literatura científica para el conjunto de todas las proteínas de distinto tipo. «Básicamente la información nos dice dónde están los sitios alostéricos que están en la superficie de la proteína, que son los lugares hacia donde dirigir los fármacos para inhibir la función de la molécula. Ahora tenemos herramientas para identificarlos a gran escala», señala el investigador.
«El punto fuerte de nuestro método es su escalabilidad. En este trabajo hemos realizado más de 22.000 mediciones biofísicas, un número comparable con el total hecho para todas las proteínas antes de que se pudieran aprovechar los avances en metodologías de secuenciación y síntesis de ADN. Esto es una aceleración enorme y demuestra el poder y potencial de nuestro método», explica Chenchun Weng, primer autor del estudio e investigador posdoctoral en el CRG.
La técnica ha demostrado que KRAS tiene muchas más vulnerabilidades de lo que se había imaginado. Esos puntos débiles son los lugares alostéricos. O, lo que es lo mismo, son señales moleculares que se encuentran en el exterior de la proteína que funcionan a través de una especie de mecanismo de control remoto de llave y cerradura. Para controlar la molécula se necesita una llave —en este caso un compuesto químico o un fármaco— que pueda abrir una cerradura, un sitio activo. Pero las proteínas también pueden ser controladas por una cerradura secundaria —el lugar alostérico— ubicada en otra parte de su superficie. Así, cuando un principio activo —un fármaco— se une a un sitio alostérico provoca un cambio en la forma de la proteína, lo que puede alterar su actividad o capacidad para unirse a otras moléculas. Por ejemplo, cambiando la estructura interna de la cerradura principal.
«El gran desafío en medicina no es saber qué proteínas provocan enfermedades, sino poder controlarlas. Y nuestro estudio representa una nueva estrategia para atacarlas y acelerar el desarrollo de fármacos para controlar su actividad. Y serán fármacos más seguros y eficaces de los que tenemos hasta ahora», explica Ben Lehner, autor principal del estudio.
La investigación muestra que, con las herramientas adecuadas como las que se han utilizado para mapear KRAS, se pueden descubrir nuevas vulnerabilidades para modular muchas proteínas con relevancia clínica que históricamente se han considerado inabordables.
La tecnología también ofrece la posibilidad de «diseñar nuevas proteínas con las propiedades que queramos y para entender mejor cómo funcionan», explica André Faure, quien asegura que el objetivo inicial de la investigación no era buscar las vulnerabilidades de KRAS. «Lo descubrimos después con los datos que generamos», advierte. Es el valor de la investigación básica.