Investigadores del CNIO también han identificado nuevas dianas para su tratamiento
20 dic 2018 . Actualizado a las 17:07 h.El melanoma es el Ferrari de los tumores. A partir de una lesión mínima de poco más de un milímetro de grosor en cualquier parte del cuerpo mete la sexta marcha en un avance imparable hacia otros órganos en una supersónica colonización. Pero también es un tramposo. Incluso antes de situarse en la parrilla de salida lanza una avanzadilla de preparadores que le abre el camino. Crean autopistas y caminos secundarios, a través de los vasos linfáticos, en dirección a los órganos que quiere conquistar. La movilización ocurre incluso antes de que las metástasis tomen forma, ya que se activa a través de proteínas que envían señales para iniciar el proceso a distancia. El melanoma tiene además, la habilidad de sortear la vigilancia policial que ejerce el sistema inmunológico del organismo. Este es el origen temprano de la metástasis del cáncer de piel más agresivo, un mecanismo que un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por la científica gallega Marisol Soengas, no solo ha desvelado, sino que ha logrado detectarlo en un modelo de ratón. Ha identificado, además, una molécula, Midkine, encargada de poner en marcha la maquinaria en sus fases más iniciales. Es algo así como hacer visible el mapa oculto de un circuito con múltiples metas: piel, hígados, pulmones... El destino final de la metástasis.
Los resultados del trabajo, publicados en Nature, tienen una relevancia doble. «Hemos podido descubrir mecanismos desconocidos del desarrollo del melanoma e identificar nuevos marcadores de metástasis que hemos validado en muestras de pacientes y que podrían abrir nuevas vías para el tratamiento farmacológico». Los resultados se validaron en muestras de pacientes en los hospitales 12 de Octubre de Madrid y Clínic de Barcelona. Es un estudio de investigación básica, pero que puede aportar importantes avances en clínica en la lucha contra el cáncer de piel más mortífero que, pese a los nuevos tratamientos que han mejorado la calidad y esperanza de vida de los pacientes, sigue teniendo un pronóstico malo si no se detecta a tiempo.
La primera aplicación podría llegar de la proteína descubierta, que puede utilizarse como un marcador de pronóstico de la enfermedad. «Lo que queremos -apunta Soengas- es poder llegar a detectarla en suero y plasma mediante técnicas de biopsia líquida». Esto significa que, por ejemplo, con una muestra de sangre se podrá determinar la gravedad de un paciente. Pero también es la diana hacia la que se podrán dirigir nuevos fármacos, lo que ya se está ensayando en fases previas, incluso con un compuesto que salió de los laboratorios del CNIO.
Ratones que emiten luz
Uno de los aspectos más relevantes del trabajo fue el desarrollo de modelos de ratón en los que se puede ver, sin operación quirúrgica ni intervenciones adicionales, cómo el melanoma actúa en todo el organismo, desde antes incluso de que ocurra la metástasis. La estrategia de imagen partió de un trabajo innovador del grupo de Sagrario Ortega, también del CNIO, que logró mediante modificaciones genéticas ratones que emiten luz (bioluminiscencia) cuando se produce una activación de los vasos linfáticos, las autopistas de expansión del tumor inicial. Este modelo, denominado MetAlert, orienta a los investigadores a la hora de buscar genes y moléculas que intervienen en la progresión tumoral, desde las etapas más tempranas. El grupo de Soengas ha demostrado también que permite visualizar las recaídas que pueden producirse tras extirparse quirúrgicamente la lesión primitiva o la respuesta a fármacos anticancerígenos.
Las técnicas de visualización de la metástasis del melanoma también podrían utilizarse para otros tipos de cáncer.
Un cambio de paradigma en el estudio de la enfermedad
«Una de las grandes complicaciones en el seguimiento de la enfermedad ha sido, precisamente, la falta de sensibilidad de las técnicas habituales», destaca David Olmeda, el primer autor del artículo publicado en Nature. La utilización de MetAlert permitió a los investigadores comprobar que este tipo de tumores actúan a distancia mucho antes de lo que se creía y lo hacen sin necesidad de recurrir a las proteínas que se consideraban esenciales para activar la generación de vasos linfáticos. «Estos resultados -apunta Soengas- indican un cambio de paradigma en el estudio de la metástasis del melanoma».
A raíz de lo observado, el grupo decidió realizar un mapa completo de todas las proteínas que secretan tanto los melanomas agresivos como los que no lo son. Los resultados no se hicieron esperar. «Encontramos muchas proteínas que se secretan específicamente por melanomas que actúan a distancia, pero en este trabajo nos enfocamos en una en particular, Midkine, por su novedad y potencial como diana terapéutica», advierte Olmeda. Y Soengas, la responsable del laboratorio, lo corrobora. «Descubrimos más de diez proteínas que actúan a distancia, pero elegimos Midkine porque tiene un papel protagonista y, aunque se había identificado en otros tumores, nunca se había relacionado con el melanoma». El papel esencial de esta molécula se demostró luego con la creación de un ratón avatar en el que se integraron muestras de tumores humanos en la piel de los animales. Y se comprobó que su activación determina la capacidad de este cáncer para diseminarse en el organismo. El trabajo también incluyó estudios muy sofisticados de microscopia in vivo realizados en colaboración con el Mount Sinai Icahn School of Medicine de Nueva York. Y luego se realizó la validación clínica en pacientes.