Doce hijos y seis con esquizofrenia, la familia que lo cambió todo: ¿qué sabemos a día de hoy sobre el origen genético de la enfermedad?
SALUD MENTAL
Lo analizamos con investigadores que han participado en el estudio internacional más grande realizado hasta la fecha sobre el tema, publicado por la revista Nature
10 nov 2022 . Actualizado a las 12:47 h.Doce hermanos, seis con esquizofrenia. En un época en la que se sabía muy poco sobre la enfermedad y en la que diferentes teorías chocaban entre sí. Una tragedia invisible al ojo ajeno que se cubría bajo una fachada de perfecta familia americana. Un caso, el de los Galvin, que llamó la atención del Instituto Nacional de Salud Mental y un enlace, la doctora Lynn E. DeLisi, que conecta esta historia con la investigación más grande realizada hasta la fecha (publicada hace unos meses por la revista Nature) sobre la base genética de esta enfermedad. ¿Qué le pasó a esta familia? ¿Cuál fue la odisea por la que pasaron? ¿Qué se sabe, a día de hoy, sobre el origen genético de la esquizofrenia?
Robert Kolker escribe en Los chicos de Hidden Valley Road (Sexto Piso Editorial, 2022) que Don y Mimi Galvin soñaban con formar una familia. Se casaron durante la Segunda Guerra Mundial y el primero de sus hijos no tardó en llegar. Entre 1945 y 1965 tuvieron doce. Todos varones hasta llegar a Margaret, la penúltima, y Mary, la más pequeña de los hermanos. La familia era aparentemente perfecta: todos eran guapos, atléticos y cultos. Don era oficial en las fuerzas aéreas del ejército, mientras que Mimi fue una madre entregada al cuidado de sus hijos y que supo sacar adelante a los pequeños durante los períodos de ausencia de su padre. Pero todo empezó a salirse de control cuando el más mayor empezó a comportarse de forma extraña.
Fue en la época universitaria cuando Donad empezó a pensar que algo no iba bien. La primera visita al médico en el campus fue porque le había mordido un gato. Pocos meses después, con quemaduras por todo su cuerpo, porque se había tirado a una hoguera. Y al poco tiempo, porque un felino había vuelto a morderle. Fue ahí cuando el doctor que le atendió, le puso nombre por primera vez: «Posible reacción esquizofrénica».
Don y Mimi hicieron todo lo posible para guardar bajo secreto el trastorno mental que padecía. Sin saber que otros cinco de sus hijos, también empezaban a enfermar, con necesidades totalmente diferentes: Jim, Brian, Joseph, Matthew y Peter. Los seis que no sufrieron la patología se vieron tan afectados como sus hermanos. «Para Lindsay, Margaret, y sus hermanos John, Richard, Michael y Mark, ser miembro de la familia Galvin consistía en volverte loco o en ver cómo enloquecía el resto de tu familia. Crecer en un clima de perpetua enfermedad mental», recoge el periodista en la obra.
Durante toda la vida, la búsqueda de una explicación eclipsó todo. Ingresos en psiquiátricos, el debate entre la psicoterapia y la medicación, la búsqueda de los marcadores genéticos de la enfermedad como quien busca una aguja en un pajar y los profundos desacuerdos entre su causa y origen. Una pesadilla, que los Galvin vivieron multiplicada por seis.
¿Qué se sabía en ese momento sobre la esquizofrenia?
Por si el hecho de convivir en una familia en la que seis de sus miembros padecen una enfermedad, en aquella época existían corrientes que defendían que el origen de un trastorno mental en una familia recaía sobre la madre. Las llamaban «esquizofrenógenas». En 1940, Frieda Fromm-Reichmann, una psiquiatra y psicoanalista alemana, había hecho saltar todas las alarmas sobre «la perniciosa y desaconsejable influencia que una madre dominante podría ejercer sobre el desarrollo de sus hijos» y decía que eran el principal problema de la familia.
En el siglo XX, el psiquiatra germano Emil Kraepelin utilizaba el término dementia praecox para sugerir que la afección comenzaba a una edad temprana, al contrario que la senilidad. Él creía que era una «toxina» lo que la provocaba, o que esta estaba relacionada con «ciertas lesiones de naturaleza todavía desconocidas». Años después, en 1908, el psiquiatra suizo Eugen Bleuler creó el término «esquizofrenia» para englobar la mayoría de los síntomas que Kraeplein había amontonado bajo la etiqueta de «demencia precoz».
Sin embargo, los expertos seguían sin saber responder a la eterna pregunta: ¿era la esquizofrenia algo con lo que se nacía o se adquiría?
Lynn E. DeLisi, la investigadora que enlaza la historia de los Galvin con el presente de la enfermedad
La investigadora Lynn E. DeLisi trabajó en el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH, por sus siglas en inglés) en su programa de investigación interna hasta el 1987. Así, comenzó a recopilar el material genético de familias con casos de esquizofrenia y pidió a los miembros de la familia de los Galvin (incluso a los que no se les había diagnosticado una enfermedad mental) que participaran en entrevistas psiquiátricas con el fin de confirmar o descartar la enfermedad en cada uno de ellos. También consiguió muestras de sangre con la esperanza de percibir algo en la organización genética.
En aquella época, por suerte, la teoría de la madre esquizofrenógena había perdido apoyos. Pero tampoco existía otra sobre la esquizofrenia que fuese aceptada de manera universal. El funcionamiento de la enfermedad seguía siendo un misterio y todavía se libraban muchas batallas entre quienes consideraban que se trataba de algo biológico o adquirido.
Stefan McDonough, neurobiológo, y DeLisi, se unieron con un objetivo: ver si este tipo de familias, como la de los Galvin, eran portadoras de una irregularidad genética rara que tuvieran en común sus miembros enfermos. Y la encontraron. Todos los hermanos tenían una mutación en un gen llamado SHANK2, la cual está vinculada con un proceso importante del cerebro y relacionado de manera vital con la esquizofrenia. Posteriormente, se descubrió la relación de tres genes SHANK ya no solo con la esquizofrenia, sino con otro tipo de enfermedades mentales.
¿Qué sabemos a día de hoy?
Lynn E. DeLisi sigue investigando a día de hoy sobre el origen que puede tener la esquizofrenia. Es una de las coautoras del mayor estudio genético realizado hasta la fecha sobre la enfermedad, llevado a cabo por el Consorcio de Genómica Psiquiátrica, coordinado por científicos de la Cardiff University (Gales, Reino Unido) y publicado por la revista Nature en abril. En él participaron un grupo de cientos de investigadores de 45 países analizando el ADN de 76.755 personas diagnosticadas y 243.649 que no padecían la enfermedad.
«Este estudio es la continuación y hasta el día de hoy la culminación de un esfuerzo internacional bastante importante, hecho por el Consorcio de Genómica Psiquiátrica. Una alianza de más de 500 equipos de todo el mundo para intentar resolver las bases genéticas de todos los trastornos psiquiátricos, no solo de la esquizofrenia», explica Antonio F. Pardiñas, uno de los investigadores de la Cardiff University que participa en el estudio. «El motivo por el que se ha hecho esta investigación tan grande es porque se trata de una las misiones del Consorcio: continuar amalgamando datos y muestras para que los estudios genéticos sean grandes y diversos», añade.
Javier Costas Costas, investigador líder del grupo de Genética Psiquiátrica del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS) y otro de los miembros que participa en este proyecto, apunta que «lo que se sabe de los trastornos psiquiátricos y, en general de las enfermedades comunes complejas, es que realmente tienen una parte de origen en aportación genética y otra parte ambiental». Y precisa: «Lo que ocurre es que la variante genética se debe, en general, a múltiples variantes comunes que existen a lo largo del genoma, cada uno con efecto muy pequeño. Y todo esto es clave, porque para lograr identificarlos se necesita un número de muestras muy grande de individuos».
Pero ¿cuáles fueron los resultados del estudio? «La identificación de unas 250 regiones del genoma que contienen genes que tienen que ver con la esquizofrenia. Como son tantas y esas 250 tienen en torno a 1.000 genes, conseguimos identificar 100 en los que la relación entre ese gen y la propensión para desarrollar la enfermedad era lo suficientemente fuerte como para considerar el gen como un candidato importante para investigaciones posteriores», asegura Pardiñas.
«Realmente, este estudio lo que intenta es identificar, de estas variantes frecuentes que se encuentren en la población y que son muy comunes, ver cuáles están asociadas a la esquizofrenia. Identificamos 287. Para ponerlo en perspectiva, el primer trabajo de este estilo que se realizó fue en el 2009 (también se publicó en Nature y participaba su grupo), solo se identificaban 3 variantes. Con lo cual, en menos de veinte años pasamos de 3 variantes a 287», remarca Costas. Se trata de un salto muy grande que permite empezar a entender las bases moleculares de la susceptibilidad genética de la esquizofrenia.
Esta última investigación mostró que las variantes genéticas afectan a neuronas, señalando estas células como el sitio más importante de la patología: «Existen otros tipos celulares, pero en concreto parece que la esquizofrenia está principalmente centrada en neuronas y en lo que son las regiones de comunicación entre ellas», señala Costas.
Los hallazgos también sugirieron que la función neuronal anormal en la esquizofrenia afecta a muchas áreas del cerebro. Esto podría explicar diversos síntomas que se dan, como las alucinaciones, problemas para pensar con claridad o delirios: «Está asociada a problemas en distintas regiones del cerebro y no en una área concreta. Se puede deber a que la presentación clínica de esquizofrenia es muy heterogénea, diversa», comenta el investigador gallego.
La meta: llegar a tratamientos precisos e incluso prevención de la enfermedad
Uno de los objetivos de este tipo de estudios es llegar a tratamientos más precisos. «Esa es la idea. Ahora mismo ya existen, pero son tratamientos que no se diseñaron teniendo en cuenta las bases genéticas de la esquizofrenia. La idea es conocer el mecanismo y, teóricamente, esto podría dar lugar a medicamentos diseñados de una forma más focalizada y que podrían funcionar mejor», subraya Costas.
Otra de las aplicaciones, que no menos interesante a juicio de Costas, es la utilización de estas variantes en predicción: «Podemos estimar parte del riesgo genético individual de cada persona. Esto nos permitiría estratificar o identificar subgrupos con mayor riesgo a padecer esquizofrenia». Este hito sería interesante para aquellas personas que sufren un primer brote psicótico y acuden a una consulta de psiquiatría. Parte de ellas, no vuelven a tener otro mayor. Sin embargo, existe un grupo que sí puede desarrollar alguno más a lo largo de su vida y, otro porcentaje, acabarán padeciendo esquizofrenia. De estas últimas, «algunas responderán bien a tratamientos, más o menos un tercio, y podrían llevar una vida normal. Otras tendrán una enfermedad más severa con más brotes psicóticos a lo largo de su vida».
Una de las líneas de investigación es tratar de ver la correlación de este cálculo de riesgo genético individual y el grado de severidad en el que se manifestaría la esquizofrenia en un individuo.
«Se trataría de intentar diferenciar grupos de riesgo para tener un tratamiento más individualizado», apunta Costas. Se englobaría dentro de la cada vez más conocida medicina de precisión, que ya se utiliza en otras especialidades médicas. «Asimismo, en el caso de la esquizofrenia se conocen aspectos de riesgo psicosocial como consumo de cannabis en la adolescencia, tóxicos, situaciones de estrés, bullying, etcétera. Realmente, la combinación de factores genéticos con estos ambientales de riesgo nos podrían ayudar a estratificar mejor a las personas», concluye Costas.
