Hallada una nueva diana terapéutica que acerca el objetivo de prevenir la metástasis cerebral y evitar recaídas
ENFERMEDADES
El grupo de Metástasis Cerebral del CNIO ha descubierto una ventana de oportunidad para eliminar las «semillas» de la metástasis en fase incipiente, antes de dar síntomas
28 sep 2026 . Actualizado a las 17:18 h.La metástasis es el proceso por el que un tumor se disemina por el organismo y se asocia a la mayoría de muertes por cáncer. El grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha investigado las primeras fases del anidamiento de las células metastásicas en los órganos de destino, y han descubierto que hay una etapa, transitoria, en que esas semillas de metástasis son especialmente vulnerables. También han demostrado en ratones, y en muestras humanas de metástasis cerebral, que esas micrometástasis pueden ser eliminadas con tres fármacos, de los que dos ya están aprobados para otras indicaciones.
El estudio acaba de ser publicado en la revista Cancer Cell y es el resultado de una investigación que empezó hace seis años liderada por Manuel Valiente, jefe del grupo, en la que participan más de 70 co-autores de una veintena de instituciones españolas y de Reino Unido, Alemania, Francia y Estados Unidos. Además de describir una fase de desarrollo de la metástasis que no se conocía, el estudio tiene implicaciones clínicas. Para los autores, abre posibles vías para evitar que la metástasis vuelva a reproducirse después de haber sido extirpada con cirugía, y también permite pensar en un objetivo ansiado en la oncología: atajar la metástasis en fase tan prematura que ni siquiera ha dado síntomas, lo que equivaldría a prevenirla.
Sin embargo, esto último todavía no es posible, porque no hay pruebas diagnósticas que delaten la presencia de micrometástasis, ni siquiera biomarcadores que alerten de riesgo. Pero haber descubierto una fase en que las metástasis incipientes son vulnerables «abre una ventana de oportunidad para atacar la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas», considera Valiente. «Es el inicio de la carrera por la prevención de la metástasis».
Una «pausa proliferativa»
Las células cancerígenas colonizadoras que llegan a otro órgano —en este caso, el cerebro— deben adaptarse a un ambiente distinto del tumor del que provienen —por ejemplo, de pulmón, de mama o de la piel—. Es un entorno tan hostil que muchas células metastásicas mueren durante el proceso de adaptación. La novedad de esta nueva investigación es las células tumorales que sí sobreviven entran en un período que los autores denominan «pausa proliferativa»: una etapa en la que las células metastásicas buscan estrategias para sobrevivir en el nuevo ambiente y abandonan temporalmente su naturaleza agresiva.
Aunque esta investigación se centró en la metástasis de tipo cerebral, los autores postulan que la etapa de vulnerabilidad descubierta podría ser común al proceso metastásico en general y así tratarán de demostrarlo en futuros estudios.
Las dianas moleculares en las que actúan fármacos ya aprobados
En la investigación se describe el mecanismo molecular subyacente a este lapso de quietud y también la manera de bloquearlo, para que las células de la incipiente metástasis no consigan adaptarse al nuevo entorno y, por lo tanto, se mueran. «Al analizar la biología de esas micrometástasis todavía clínicamente indetectables identificamos los mecanismos moleculares activos», asegura Pedro García-Gómez, investigador del grupo de Metástasis Cerebral del CNIO y primer autor del estudio. «Como existen fármacos cuyas dianas son precisamente esas moléculas, probamos tres de ellos en modelos animales. Y han funcionado, es decir, acabaron con esas micrometástasis antes de que se convirtieran en metástasis detectables», añade.
Al trabajo experimental en ratones se ha sumado una validación de los resultados en tejidos humanos de dos grandes consorcios de muestras tumorales. Se inició el tratamiento de muestras vivas a través del consorcio español RENACER, la Red Nacional de Metástasis Cerebral, creada por el propio Manuel Valiente en el 2021 y confirmando los beneficios terapéuticos. «Hemos conseguido evaluar el perfil molecular de las micrometástasis mientras colonizan el cerebro», indica Valiente.
Por su parte, Miriam Jamal-Hanjani, del UCL Cancer Institute, investigadora principal de PEACE, comenta que «sabemos muy poco sobre la biología del proceso de diseminación del cáncer al cerebro en sus primeras etapas». Así, «este estudio puede transformar nuestra capacidad para intervenir con fármacos dirigidos y prevenir la progresión del cáncer microscópico en el cerebro; tiene el potencial de mejorar los resultados clínicos y la calidad de vida de los pacientes».
Evitar caídas poscirugía
El estudio puede tener relevancia para evitar recaídas posteriores a la cirugía. En una etapa posterior de la investigación se demostró que lo que ocurre a escala molecular durante la fase vulnerable de las micrometástasis se parece a lo que pasa en la avanzadilla o frente al avance de metástasis ya establecidas. En concreto, en las células metastásicas que se diseminan adhiriéndose a las paredes de los vasos sanguíneos que rodean a la metástasis.
«Nuestras investigaciones previas sugerían que los mecanismos celulares de la iniciación de la metástasis también operan en los frentes de invasión de las metástasis establecidas», explica Valiente. Y así ha sido: «Podemos frenar los frentes invasivos de metástasis humanas usando los fármacos eficaces contra la pausa proliferativa. Este hallazgo sugiere que podemos aprovechar este conocimiento para poder testar terapias preventivas usando una situación clínica relevante y sin una vía terapéutica clara, la prevención de la recaída después de la cirugía». El objetivo a medio y largo plazo del grupo es poner en marcha ensayos clínicos que evalúen la eficacia de los fármacos testados para prevenir la metástasis cerebral.
Pilar Sánchez Gómez, investigadora titular del Instituto de Salud Carlos III y jefa de la Unidad de Neurooncología en la Unidad de Investigación en Enfermedades Crónicas (UFIEC-ISCIII) opina en declaraciones a Science Media Centre que los resultados «parecen robustos en cuanto al mecanismo de control de esa pausa de las células metastásicas y posibles moduladores farmacológicos y genéticos; me parece algo más débil el paralelismo con el mecanismo de reactivación de los tumores tras la extirpación quirúrgica, creo que esa parte requiere estudios futuros para confirmarse».
Dice estar de acuerdo con el doctor Valiente en que el estudio sienta las bases para vías de investigación encaminadas a frenar las micrometástasis y, por tanto, prevenir que lleguen a formar tumores agresivos en el cerebro. «Como no se puede concebir el tratar todos los pacientes con cáncer con fármacos de manera preventiva, habría que, en paralelo, caracterizar biomarcadores —en sangre o radiológicos— que distingan la aparición temprana de las micrometástasis. Asimismo, habría que seguir investigando si ese mecanismo se aplica al crecimiento de los tumores tras la cirugía. Es cierto que esa aplicación es más factible a corto-medio plazo, pero en mi opinión, requiere una validación más profunda. Otra implicación que los autores no exploran es que dicho mecanismo podría quizás también ser relevante para entender la resistencia de esas micrometástasis al estrés inducido por la radioterapia, que reciben los pacientes tras la cirugía», amplía.
Jordi Bruna Escuer, coordinador de la Unidad de Neurooncología del Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (Idibell) e investigador del grupo de Neuroplasticidad y Regeneración de la Universitat Autònoma de Barcelona, también en declaraciones a Science Media Centre, asegura: «Evitaría afirmaciones exageradas como que las micrometástasis pueden ser eliminadas y que los fármacos acabaron con estas. Los experimentos muestran reducción de la carga metastásica, pero no prueban una erradicación completa y duradera».