María Vanesa está enferma y, tras años de consultas, no tiene diagnóstico: «Nunca más volví a tener mi vida»

María Vanesa Fernández tenía una vida normal hasta que, en agosto del 2023, un cansancio crónico la invadió. Recuerda que, ejerciendo como reponedora en el supermercado, «me levantaba para hacer mi turno y el resto del tiempo estaba en cama porque no podía». Empezó a tomar analgésicos para hacerle frente, sin éxito. También perdió peso: «Unos 26 kilos, me pesaban hasta los zapatos». Hasta que el día 23 decidió ir al médico. «Y nunca más volví a tener mi vida». Han pasado tres años y María Vanesa sigue sin un diagnóstico. «Pasé por neurología, hematología, endocrinología, un montón de especialidades. Cada uno pide sus pruebas, pasan los meses, y así sigo».

A la fatiga crónica se empezaron a sumar síntomas digestivos. «Como al mediodía y por la tarde, vomito la comida», relata. Se ha sometido a varias pruebas, como una gastroscopia y colonoscopia, y está pendiente de otras. «La endocrinóloga sospecha que se trata de algo relacionado con el funcionamiento del aparato digestivo, que tenga un tumor o una obstrucción». Mientras tanto, «el digestivo sospecha de colon irritable» y en la consulta de neurología consideran que puede tratarse de una enfermedad sistémica, «porque algunos valores no dan bien, pero no se sabe qué patología puede ser».

María Vanesa tiene 48 años y lamenta que, cada día, va a peor, sin respuestas sobre un porqué. Le cuesta subir escaleras, su movilidad e independencia se resienten cada vez más y las palabras salen con dificultad de su boca. «Sí, me cuesta hasta hablar, se me va la voz», reconoce. «Tengo dificultades para respirar, me encantaría no tener que hacerlo. No es que no me entre aire, es que me agota hacerlo. Duermo fatal, sufro dolores musculares, calambres y, aunque haga calor como ahora en verano, yo siempre tengo frío».

Un «sinvivir»

Le dieron la incapacidad laboral. «Lloré y todo, porque yo lo que quiero es mi vida. Tengo dos hijos, uno de 28 años y otro de 24, a los que siempre les digo que menos mal que tengo una cabeza amueblada, porque si no...». Su salud mental también se resiente. «Tenía una vida súper activa, iba a mi trabajo y sacaba a mi perra, fui toda la vida una curranta. Y siempre te preguntan si pudo haber algún detonante. No, todo el mundo tiene problemas, pero yo en ese momento estaba bien». María Vanesa anhela, como no puede ser de otra forma, tener un diagnóstico. «Aunque no vuelva a recuperar mi vida normal, por lo menos saber lo que tengo. Esto es un sinvivir. Tiro para adelante y me obligo a hacer cosas, porque hay días que no me apetece dar un paseo ni nada, pero tengo que hacerlo a pesar de no encontrarme bien».

Ante el empeoramiento progresivo de su estado de salud, contactó con la Federación Galega de Enfermidades Raras e Crónicas (Fegerec). «La experiencia ha sido muy buena, me he sentido escuchada y me van a meter en una unidad para personas sin diagnóstico como es mi caso», dice. La entidad cuenta con un comité médico asesor compuesto por especialistas que colaboran altruistamente para conseguirlo de forma precoz. «A la gente le cuesta entender que, aunque no tenga una etiqueta, esté enferma. Sí que lo estoy, no sé lo que tengo, pero lo estoy», implora María Vanesa.

El impacto de estar enfermo sin un diagnóstico: «No hay nada peor que no saber lo que uno tiene»

Más de la mitad de las familias con patologías raras esperan más de seis años por esta confirmación; otras, toda una vida

Cinthya Martínez

«No hay nada peor, tanto para un afectado como para su familia, que no saber lo que tiene». Son palabras de Luz Couce, jefa de Servicio de Neonatología del Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (CHUS) y directora de su Unidad de Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedades Metabólicas Congénitas, sobre una realidad que vive de cerca. «Esa odisea diagnóstica, de años, causa una incertidumbre muy grande. Aunque luego no exista un tratamiento eficaz, o este sea de tipo sintomático o paliativo, se quiere saber lo que uno tiene», amplía.

En la mayoría de los casos, aunque no siempre, hablamos de enfermedades raras. En el ámbito de la Unión Europea, se han definido como aquellas que tienen una prevalencia menor de cinco casos por cada 10.000 habitantes. Se calcula que existen entre 5.000 y 8.000. Aunque la prevalencia individual de cada una de ellas es baja, consideradas en su conjunto afectan aproximadamente a tres millones de personas en España. Y llegar a ellas no siempre es fácil. Se calcula que más de la mitad de las familias afectadas por este tipo de patologías esperan más de seis años por esta confirmación; otras, toda una vida.

Su complejidad provoca que un elevado porcentaje de casos tenga que ser derivado a centros clínicos con un alto nivel de especialización y, si es necesario, a programas específicos de casos sin diagnóstico. «Generalmente estas patologías tienen un fenotipo, unos rasgos multisistémicos: afectan a varios órganos», asegura Couce. Pueden ser enfermedades poco conocidas o incluso que no se han descrito todavía. También que la presentación de la misma sea atípica, es decir, que se escape del modelo conocido hasta ese momento. Son algunos de los múltiples escenarios.

«Lo primero que tenemos que hacer a la hora de abordar esos casos sin diagnóstico es codificar los síntomas y signos que se presenten», comenta Couce. Se hace con una terminología que se denomina Human Phenotype Ontology —una ontología formal de fenotipos humanos que contiene más de 13.000 términos y más de 156.000 anotaciones sobre enfermedades hereditarias—. «Podemos entrar en programas que, al meter esos datos, nos puedan dar una orientación de ante qué posibles patologías podemos estar. Hay que revisar lo que ya se ha estudiado», sostiene.

Se debe tener presente que, del 80 al 85 % de las enfermedades raras, existe una base genética; sin olvidarse de que en el otro 20 %, no. «El panel del exoma está muy bien, pero el análisis del genoma tiene mayor cobertura», dice. Más concretamente, el primer término hace referencia a la parte del ADN que forman las proteínas, del 1 al 2 % del genoma humano. Se usa, precisamente, para encontrar la causa de enfermedades raras o problemas de salud sin diagnosticar, pero su cobertura puede resultar escasa en algunos casos. «Y si el genoma está hecho de hace más de dos o tres años, se debe volver a hacer porque amplía el conocimiento». En el caso de las enfermedades metabólicas hereditarias —la especialidad de Couce—, que corresponden con el 25 % de las patologías raras, «también son importantes los estudios de metabolómica». Así, la especialista defiende la interacción con el clínico, conjuntamente con el genetista, «para poder llegar hacia un final». Ella misma estuvo en el Congreso de Genética Humana celebrado en Murcia hace unos meses. «Se llevó a cabo un hackathon (evento intensivo donde se trabaja en conjunto y a contrarreloj) de casos sin diagnóstico: de los doce presentados, seis se resolvieron. No hay que perder la esperanza, la ciencia avanza», reflexiona.

La última puerta

Galicia cuenta con tres unidades funcionales multidisciplinares para la atención y seguimiento de pacientes con enfermedades raras o sin diagnóstico en los hospitales de Vigo, A Coruña y Santiago de Compostela. Se las denomina UFMER y están integradas por un equipo fijo que incluye un especialista en medicina interna, un pediatra y un enfermero clínico gestor de casos, quienes coordinan las citas con otros especialistas médicos según cada caso particular. «Esos tres coordinadores de estas tres unidades forman parte de la comisión gallega de Enfermedades Raras, de la cual también forma parte Fegerec. De hecho, aunque son tres profesionales, en realidad trabajan coordinados con otros, distintas especialistas de cada área sanitaria. Lo mejor de esto: lo que menos se mueve es el paciente», menciona Carmen López, directora sociosanitaria de la Federación Galega de Enfermidades Raras e Crónicas (Fegerec). Reconoce que las familias que suelen llegar a la asociación «lo habitual es que tarden una media de un año en encontrar el diagnóstico y, de ahí, para arriba». 

Así, cuando llega un caso que está en proceso de búsqueda de diagnóstico a Fegerec, «les explicamos el procedimiento para que, bien desde atención primaria o desde cualquier especialidad médica, les puedan derivar a una de estas unidades», explica López. Con todo, para que estos casos sean derivados a esta unidad, se deben haber cerrado todas las alternativas de poder haber sido diagnosticados en el Servizo Galego de Saúde. «Es decir, ya se le han hecho todas las pruebas necesarias, tanto genéticas como de imagen, analíticas y todo lo que supone. Asimismo, tiene que constar que existe la sospecha de una enfermedad rara, pero que no se ha conseguido diagnosticar». 

Además, en el 2013 se lanzaba en nuestro país un proyecto piloto: el Programa de Casos de Enfermedades Raras sin Diagnóstico, creado por Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) del Instituto de Salud Carlos III. Se le denominó Spain UDP y, a día de hoy, se centra en casos clínicos complejos que, tras agotar los recursos diagnósticos disponibles en el sistema sanitario, continúan sin un diagnóstico claro. Es decir, no es un atajo, sino la última puerta. «Una vez que la persona ha sido estudiada al máximo de posibilidades dentro de esas herramientas y recursos, y sigue sin diagnostico, ahí puede entrar en nuestro programa», confirma Eva Bermejo, investigadora científica y directora del IIER. Su objetivo es ofrecer una segunda oportunidad a estas personas.

Cuando un caso sin diagnóstico entra en el programa, se dan varias fases. En la primera, los informes clínicos del paciente son revisados por expertos. Si resulta necesario se piden pruebas adicionales. Si en esta etapa no se consigue un diagnóstico, se pasa a la segunda, que consiste en un análisis combinado de información genómica y fenotípica del paciente, tras llevar a cabo la secuenciación del exoma completo en trío —una prueba genética que analiza todas las regiones del ADN que producen proteínas (exones) de un paciente y de sus dos progenitores al mismo tiempo—.

Si este procedimiento sigue sin arrojar luz, se pasa a la tercera fase: los datos se comparten de forma segura con redes internacionales de investigación. «Esto es importante, porque hay enfermedades que solo afectan a uno o dos individuos en el mundo y, por lo tanto, podría desvelar su identidad». Al igual que participan en una red donde se hacen ensayos funcionales en modelos experimentales. «Si identificamos una variante genómica que pensamos que puede estar relacionada con la enfermedad del paciente y es la primera vez que nos encontramos ante esa realidad, hay que demostrar que efectivamente ese gen es el causante».

El 47,6 % de los casos que entran en Spain UDP obtienen un diagnóstico. «Es una cifra que nos llena de orgullo, pero también de responsabilidad, porque hay que trabajar en ese 52,4 % que quedan por esclarecer. No podemos quedarnos dormidos en los laureles», subraya Bermejo, que pone un ejemplo concreto del acompañamiento prolongado que hacen a todas aquellas personas que entran en el programa y que siguen sin un diagnóstico: «Este año descubrimos unas alteraciones genéticas, hasta ahora desconocidas, relacionadas con la aparición de una enfermedad neurológica ultra rara: el síndrome de Kleefstra». Hace veinte años se demostró que el síndrome de Kleefstra está causado por alteraciones en el gen EHMT1. Pero esta investigación, que se enmarcó en la labor del programa Spain UDP que permitió diagnosticar el primer caso en España de esta enfermedad. 

No tener diagnóstico o simplemente sufrir un retraso en la confirmación de este, conduce a un agravamiento de la enfermedad. «No va a ser tratada de forma específica, puede recibirse un tratamiento que no es adecuado o que, directamente, no se presente ningún apoyo». Al igual que también implica desplazamientos en busca de pruebas o especialistas. «Se calcula que un 17 % de estos pacientes no pueden hacerlo aunque lo necesiten», detalla Bermejo. «Si vivir con una enfermedad rara es como un camino a la montaña, siempre con cuestas y pendientes, en las personas que todavía no tienen un diagnóstico esta dificultad es todavía más acusada», concluye. 

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