Mone Zaidi, experto en salud ósea: «La FSH es una hormona que tras la menopausia afecta negativamente a las mujeres»

Resumir la carrera del doctor Mone Zaidi, en la actualidad, director del Centro de Medicina Traslacional y Farmacología del hospital Mount Sinaí —una institución de salud de clase mundial— es tarea complicada. No solo por su extensa vitrina de premios y reconocimientos, sino porque sus contribuciones a la salud y ciencia son complejas y mezclan células óseas, con hormonas, grasa y neurodegeneración. El profesor de medicina y director fundador del Programa Óseo del Monte Sinaí atiende a La Voz por videollamada, en su despacho de Nueva York. 

—¿Se debe pensar en el hueso como en un órgano?

—Sí. El hueso no es una barra de tiza. Es una estructura dinámica y organizada con un propósito, que realmente es un órgano, y estudios recientes, tanto nuestros como de muchos otros, han demostrado que el hueso actúa como un órgano endocrino. Actúa, incluso produciendo hormonas que influyen en otros tejidos. Así que sí, el hueso es un órgano y es un órgano vital. No es una varilla de membrana. Por supuesto, es una estructura, pero no solo proporciona apoyo o sostén, por así decirlo, sino que también aporta sustancias que circulan por el torrente sanguíneo.

—¿Se ha pasado por alto?

—No creo que se pueda decir eso, aunque el descubrimiento de que el hueso es un órgano endocrino se produjo hace apenas unos quince años. Pero sí que es cierto que desde entonces se han llevado a cabo muchas más investigaciones para determinar realmente el papel del hueso y, en particular, de las células óseas como elementos endocrinos, no solo como receptores endocrinos, sino también como productores de hormonas y otras moléculas.

—Una parte muy importante de su carrera la dedicó a la hormona FSH, a la cual usted atribuyó más funciones de las que se le daban tradicionalmente. 

—Sí, es una hormona muy antigua. Está presente en invertebrados y en muchos animales, pero en humanos y en la mayoría de los mamíferos se ha reconocido tradicionalmente como una hormona relacionada con la reproducción. Su función fundamental, hasta que descubrimos sus nuevos roles, era actuar sobre el ovario para producir estrógeno, que es una hormona sexual. En torno al 2004, aunque no lo publicaríamos en  la revista Cell hasta el 2006, descubrimos que la FSH y muchas otras hormonas producidas en la glándula pituitaria pueden actuar directamente sobre el hueso, sin pasar por los órganos tradicionales sobre los que se creía que actuaban. Al hacerlo, provoca pérdida ósea. En segundo lugar, descubrimos que la FSH también actúa sobre las células adiposas para producir más grasa. Y más recientemente, en el 2022, publicamos un artículo en Nature en el que afirmábamos que también actúa sobre el cerebro provocando neurodegeneración como preludio de la enfermedad de Alzheimer.

—¿Por qué esto es tan importante?

—Porque en las mujeres, tras dejar de ovular, al finalizar el ciclo reproductivo y entrar en la menopausia, los niveles de estrógeno caen debido al fallo de los ovarios. Eso estimula el aumento de la FSH. Así pues, la FSH se consideraba un marcador de la menopausia, pero ahora creemos que, en realidad, es una hormona funcional tras la menopausia que provoca que les sucedan cosas negativas a las mujeres. Tras la menopausia, ellas pierden masa ósea, su grasa corporal se incrementa, su metabolismo presenta, a veces, alteraciones y también hay indicios de que podrían producirse casos de pérdida de memoria y deterioro cognitivo leve. Estos datos se basan en estudios clínicos en los que no participamos, realizados de forma independiente por numerosos investigadores bajo los auspicios generales del estudio SWAN (Study of Women's Health Across Nations), que analizó a más de 2.000 mujeres que acababan de entrar en la menopausia. Y lo que descubrieron fue muy interesante: incluso dos o tres años antes de la última menstruación, todas estos aspectos negativos comienzan a aparecer. Y esto ocurre cuando los niveles de estrógeno son normales y la FSH comienza a aumentar. Así que la idea era que los bajos niveles de estrógeno no podían explicar estos fenómenos, porque en ese período en el que el estrógeno es normal ya se produce pérdida ósea, aparece la adiposidad y se da un deterioro cognitivo leve. La que sí aumenta durante ese período es la FSH, de ahí que nosotros nos empezásemos a considerarla como la hormona que podría causar todos estos fenómenos, además de otros en los que han trabajado otras personas, como los niveles elevados de colesterol y la distribución de la masa grasa. Nos centramos en estos tres aspectos: la pérdida ósea, el aumento de grasa y la neurodegeneración.

—Entonces,si conocen este mecanismo, ¿cree que el tratamiento de la FSH podría utilizarse como una vía para prevenir el alzhéimer o la obesidad?

—Sí, y la osteoporosis. Fíjese, hay millones de mujeres posmenopáusicas que padecen estas tres enfermedades. Pueden presentarse juntas o independientes la una de la otra. También hay hombres con obesidad, osteoporosis y enfermedad de Alzheimer. En nuestro grupo hemos creado un nuevo fármaco candidato que ya está listo para los ensayos clínicos. Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la acción de la FSH sobre su receptor. Y al hacerlo, hemos demostrado en diversos sistemas modernos, principalmente modelos preclínicos, que si inyectamos este anticuerpo en ratones u otras especies animales —algo que también han hecho otros investigadores—, podemos prevenir la pérdida ósea, el aumento de grasa y la neurodegeneración. Este anticuerpo actúa sobre células óseas, adiposas y neuronas, bloqueando la acción de la FSH. Hemos observado que puede prevenir la enfermedad y, en algunos casos, tratarla. Está a punto de comenzar la fase I de ensayos clínicos. Ya hemos realizado estudios en monos y se ha demostrado su seguridad. Si todo va bien, pasaremos a fase II para evaluar su eficacia.

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—¿Confía en que funcione?

—Tenemos datos muy convincentes que se han replicado en otros laboratorios y que demuestran que esta estrategia va a funcionar. Ahora bien, obviamente hay una diferencia entre los modelos preclínicos y las personas. Algunos fármacos cuentan con datos en animales, pero cuando se prueban en personas no muestran ningún efecto. Así que, aunque esa posibilidad existe, creo que los datos que tenemos son muy sólidos y convincentes a la hora de demostrar que el anticuerpo tiene un efecto en diversos sistemas y, además, es que lo vemos en manos de distintos investigadores. Esto también está respaldado por datos genéticos: al eliminar el receptor de FSH en ratones se observa un efecto similar al del anticuerpo. Por lo tanto, los datos genéticos y los datos del anticuerpo, en conjunto, proporcionan una buena evidencia tanto farmacológica como genética que indica que, si se inhibe la señalización de la FSH, si se reduce la señalización de la FSH, se puede prevenir el desarrollo de estas tres enfermedades. Así que soy muy optimista.

—Si todo va bien, ¿cuánto tiempo falta para que pueda utilizarse?

—Yo diría que, si los ensayos de fase I dan resultados claros, y esperamos entrar en la fase I antes de que termine el año, entonces pasaremos de la fase II y a la III. También depende del estadio de la enfermedad, y es algo en lo que estamos trabajando, es decir, en determinar cuál será el estadio de la enfermedad y cuál será la duración de los ensayos. Pero diría que, en un plazo de entre cinco y seis años, deberíamos ver datos positivos. Al menos, eso esperamos. 

—Una de sus publicaciones más recientes y que más difusión tuvo fue el mapa del GLP-1 en el cerebro.

—Sí, nosotros en realidad no trabajamos con el GLP-1 y no hemos formado parte de su historia. Lo que nos interesaba, dado que trabajábamos en el alzhéimer y la neurodegeneración, es que hay cierta evidencia clínica de que quizá el GLP-1 también pueda actuar sobre el cerebro para prevenir la pérdida de memoria. Y como contamos con la infraestructura necesaria para cartografiar estos receptores y nodos en el cerebro, decidimos estudiar el cerebro, y lo que encontramos fue una expresión significativa de GLP-1 en diferentes áreas del cerebro, especialmente en aquellas que regulan el apetito, el metabolismo y también la memoria. Ese fue el artículo que se publicó recientemente en Brain Medicine y que, obviamente, despertó mucho interés porque el GLP-1 se utiliza de forma muy habitual y hay cierta evidencia clínica que sugiere que la pérdida de memoria puede prevenirse o influirse de manera positiva.

—¿Vieron si había diferencias entre hombres y mujeres?

—Lo que vimos fue que hay ciertas áreas en las que la expresión es mayor en las ratonas que en los ratones. Se trata de un experimento realizado con ratones, lo que plantea interesantes posibilidades sobre los efectos diferenciales que también se observan en las personas. Existen algunos indicios al respecto. Es cierto que es una observación novedosa, pero en este momento debe analizarse con prudencia. 

—Siempre se ha considerado la menopausia desde un punto de vista biológico y reproductivo, ¿se debe empezar a ver desde una perspectiva metabólica?

—Sí, de hecho, existen claras diferencias metabólicas entre las mujeres posmenopáusicas, las premenopáusicas y los hombres. Estudios más recientes han tratado de profundizar en esas diferencias metabólicas. Es más, vemos que hay ciertas enfermedades cuyo riesgo es mayor en los hombres, y hay otras cuyo riesgo es mayor en las mujeres. Por ejemplo, el riesgo de osteoporosis es mucho mayor en las mujeres después de la menopausia. Por eso creo que los estudios futuros y los datos sobre el GLP-1 podrían ser una especie de punto de partida para evaluar esas diferencias, especialmente en lo que respecta al sistema nervioso central.

—Por lo tanto, entiendo que la osteoporosis también tiene que dar ese salto a ser considerada una enfermedad metabólica, y no como algo estructural, ósea. 

—Claro, es que no es nada estructural. Es decir, si nuestro anticuerpo contra la FSH funciona, reducirá la acción de esta hormona en los tres tejidos. Así que se podría decir que el metabolismo está relacionado con el hueso.  Además, cada vez hay más interés en estudiar las moléculas y las nuevas vías por las que se regulan las células óseas, así como la resorción ósea —es decir, la eliminación del hueso viejo para ser sustituido por hueso nuevo—, que es una característica constante de la vida. A medida que envejecemos, este proceso se desregula, de modo que la eliminación ósea supera a la formación y, debido a ello, se produce la pérdida. Así que ahora hay estrategias, y se están estableciendo muchas nuevas conexiones moleculares, lo que nos permite observar la acción de estas moléculas sobre las células óseas e identificar nuevas dianas. Una de ellas, identificada hace varios años, fue esta molécula llamada esclerostina, que actúa como un freno natural de la formación ósea. Así que, si se elimina mediante un anticuerpo, se le da a la síntesis de hueso nuevo una mayor oportunidad de ponerse al día con el aumento de la resorción ósea que se produce. Así que están sucediendo muchas cosas nuevas. Se están desentrañando muchas interconexiones, y nos enorgullece decir que nosotros iniciamos este trabajo. Nos centramos en la hipófisis y los huesos. Otros se han centrado en el intestino y los huesos, así como en otros órganos.

—Si lo que presenta se cumple, puede cambiar el curso de muchas enfermedades. ¿Se imagina ganando un Nobel?

—[Se ríe]. No lo sé. No tengo respuesta, pero no lo creo. Los ganadores del Premio Nobel son personas muy distinguidas que han hecho mucho. Y creo que eso seguirá siendo el requisito fundamental para cualquiera que quiera conseguirlo. Tiene que ser una contribución decisiva y determinante.

—Huesos, hormonas, neurociencia y grasa. ¿Cómo empezó a estudiar campos tan diversos?

—Realicé mi formación clínica con el profesor Ian McIntyre, en el Hammersmith Hospital de Londres, y él fue quien descubrió la calcitonina, una de las hormonas que actúan sobre los huesos y que solía ser un fármaco muy importante antes de que aparecieran los inhibidores de la resorborina. Mi interés inmediato se centró en los huesos. Y desde entonces, durante los últimos 30 o 40 años, aunque he realizado muchos estudios sobre estas células óseas y las hormonas, me fui diversificando, porque la ciencia en cierto modo me llevó, hacia la grasa y el metabolismo. Y como soy endocrinólogo, así que lo entiendo. Finalmente, casi de forma fortuita, nos llevó a la neurociencia. 

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