Joan Massagué, experto en metástasis: «Nuestra intención siempre será comprar el máximo tiempo posible»
ENFERMEDADES
El investigador, uno de los más reputados del mundo en lo que a metástasis se refiere y director del Instituto Sloan Kettering de Nueva York, explica que el cáncer utiliza procesos biológicos normales «de forma anormal»
16 nov 2023 . Actualizado a las 11:30 h.La metástasis causa el 90 % de las muertes por cáncer. Joan Massagué (Barcelona, 1953) decidió, a comienzos del 2000, establecer un programa científico específico dedicado a su estudio, a conocer su biología, el control de su crecimiento y a cómo evita la progresión tumoral el embiste del sistema inmunitario. Dejó España en 1982 y se trasladó a Estados Unidos, donde encontró su hueco en la investigación del cáncer; en especial, en la regulación de la división celular. Los reconocimientos no tardaron en llegar. Entre 1989 y el 2003 fue director del Programa de Biología Celular del Instituto Sloan Kettering, y desde 2003 es presidente fundador del Programa de Biología y Genética del Cáncer. En el 2014, fue nombrado director del Instituto Sloan Kettering.
Recibió el Premio Príncipe de Asturias de Investigación Científica y Técnica en el 2004, el galardón Lección Conmemorativa Jiménez Díaz en el 2005, el Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en el 2008, así como el Premio Nacional de Investigación Rey Don Juan Carlos I y el Howard Taylor Ricketts Award. Y, en el 2014, puso la guinda al pastel con el Premio Nacional de Investigación Santiago Ramón y Cajal.
El experto visita esta semana la ciudad de A Coruña con motivo de la celebración del 40.º Congreso de la Asociación Española de Investigación sobre el Cáncer. Dice que más allá del trabajo, nunca ha estado en Galicia, aunque le gustaría. Se para con los periodistas y con los jóvenes oncólogos que visitan las jornadas. Responde con calma y trata de explicar de forma simple y sencilla todo lo que sabe tras décadas de investigación. No es fácil, pero hablar de vida y salud es lo que tiene.
—¿Qué es la metástasis?
—La metástasis es la reproducción del tumor en sitios distintos y distantes en el cuerpo de donde se originó. Puede surgir en una mama, en el colon, en otros sitios, y con el tiempo puede mandar, diseminar, las células que lo constituyen a otras partes, y que en alguna de estas, consigan regenerar, reproducir el tumor. A este proceso, muy complejo, pero repetitivo, que sucede en todos los cánceres salvo en los que detectamos antes, es a lo que se llama metástasis.
—¿Siempre se considera latente? Es decir, el proceso siempre sigue el esquema de escaparse del tumor, permanecer quietas y regenerarse.
—Cuando las células se sueltan del tumor una por una, que es donde han crecido y se han acostumbrado a vivir como malignas y transgresoras, en pequeños grupos, están expuestas a todas las defensas que tenemos de la inmunidad y otras, lo que hace que no puedan crecer automáticamente como lo estaban haciendo en el tumor. Tienen que aguantar y resistir. Y resisten mejor si dejan de dividirse. Desde este punto, algunas de ellas van haciendo intentos de dividirse en el órgano al que han llegado, solo que la inmunidad y las defensas las están eliminando constantemente. Es cierto que este proceso puede durar poco, sobre todo en aquellos casos en los que ya se diagnostica el tumor con metástasis, pero incluso en estos, normalmente ya lleva un tiempo, solo que nosotros no lo habíamos encontrado. Es decir, este es un estadio obligado. De hecho, sería excepcional que las células saliesen de un tumor y al día siguiente estuviesen creciendo en otra parte como si nada.
—Usted es una de las personas que más sabe de metástasis y hace unos años se refería a ella como «una selva oscura». ¿Sigue estando tan oscura o puede decirse que ya tiene algo más de luz?
—No. En estos veinte años hemos transformado la metástasis. Antes era una cosa oscura, de la que solamente sabíamos qué era, pero no conocíamos cómo y de qué forma se había producido, por qué, qué capacidades tenían estas células, si habían mutaciones necesarias para la metástasis o si no iba de esto. No sabíamos nada. Ahora creo que la comprendemos en su totalidad. No sabemos detalles que van a ser importantes para aplicar terapias, para predecir, pero el concepto de qué es la metástasis, por qué y cómo pasa, cómo se podría evitar, creo que ya tenemos la idea.
—En el 2016 señalaba que comprender estas metástasis era la mayor oportunidad sin explotar para tener un impacto sobre el cáncer.
—Ahora, la suma de conocimientos permite ver la lógica del proceso, se ve que tipo de células la generan, por qué, de qué forma el tumor y la metástasis utilizan procesos normales de nuestro cuerpo para manifestarse de forma anormal. Como una vez más se demuestra que el cáncer inventa muy poco. Las células cancerosas, las malignas, inventan muy poca biología, simplemente utilizan procesos biológicos normales, pero con fines anormales.
—En su laboratorio encontraron que las metástasis están causadas por células tumorales que actúan como células madre regenerativas. Que en este punto, no es cuestión de mutaciones. De hecho, indicaron que la capacidad de los cánceres para metastatizarse en otros órganos depende de su capacidad para aprovechar las vías naturales de curación de las heridas. ¿Cómo es esto posible?
—Esto se ha dicho, pero se ha llegado a malinterpretar diciendo que el cáncer se aprovecha de las heridas. Y no es esto. Lo que descubrimos y presentamos es que las células que se van del tumor y que lo regeneran a distancia son distintas que aquellas que iniciaron el tumor; las primeras que sufrieron mutaciones y se convirtieron en células que dieron lugar a ello. Las células de metástasis salen de esta masa tumoral, pero con una tipología distinta.
—¿Qué tienen de particular?
—La cuestión es que su tipología es la de células normales regeneradoras. Cuando tenemos una herida en nuestros tejidos, en nuestros epitelios, en nuestras mucosas, esta herida enseguida moviliza una serie de actividades, de células especializadas en regenerar la herida, porque si no por ahí acabarán entrando microbios, patógenos o infecciones. Entonces, nuestra naturaleza ha de poder hacer frente rápidamente y bien organizada a la disrupción de sus tejidos, aunque sea micro. Esto es un proceso normal. Las células de metástasis son células que adoptan esta configuración de célula regeneradora, pero siendo mutantes. Van a regenerar el tumor a distancia. En definitiva, la metástasis utiliza los procesos normales de regeneración de tejidos, ahora puestos en manos de células mutantes y malignas, que no regeneran el tejido, sino el tumor.
—¿Por qué logran sortear al sistema inmunitario que es capaz de barrer tantas cosas?
—Démonos cuenta de que las células que regeneran nuestros tejidos durante la mayor parte de su existencia no tienen nada que regenerar. No hay una herida, una microherida, una abrasión o alteración. Como células madre regeneradoras deben estar quietas sin dividirse durante toda la vida porque puede que llegue un día en el que sean necesarias y que esa persona de 90 años se haga un corte. En este sentido, las células de metástasis y su estadio durmiente se basan en adoptar aquello que las células normales hacen. Saber autorreprimir su división. Ojo, algunas intentan hacerlo, pero corren el riesgo de ser detectadas por el sistema inmune como células mutadas que hay que eliminar. Las que sobreviven, las que encontramos, son precisamente las que decidieron estar quietas cuando sus compañeras trataban de regenerarse y eran eliminadas, pero que un día se atrevieron, la inmunidad falló y formaron una metástasis. Este es mi concepto general actual y el que guía nuestra actividad investigadora sobre la metástasis.
—Fue su momento «eureka».
—Es un concepto al que llegamos como consecuencia de observar, de darnos cuenta, y cuando lo haces, la lógica se ve clara. Si las células normales regeneradoras normalmente deben estar quietas y evitar llamar la atención de la inmunidad, ¿no sería exactamente esto lo que quieren las células metastásicas? Así es. Y cuando llegas a este razonamiento, piensas: «Ahora lo entiendo todo». A esto me refiero cuando digo que comprendo lo que es, cuando digo que la metástasis no se basa en inventar nueva biología, sino en hacer mal uso de la que tenemos.
—¿Cómo se traduce este conocimiento en tratamientos? En el 2017, destacaba la enorme importancia de la inmunoterapia y la describía como «una oportunidad increíble para aprender más sobre la confrontación entre el sistema inmunológico y el cáncer».
—Sí. Es importante explicar que de este encuadre general puedes ir a los detalles que serán aprovechables para prevenir, tratar y pronosticar. El ejemplo más reciente de mi laboratorio, publicado hace unos pocos meses en la revista Nature, identifica cuáles son los dispositivos celulares que normalmente atraerían la atención del sistema inmunitario a esas células cancerosas para que las defensas las elimine. Entonces, conociendo cuáles son, pues pese a ser células malignas los tienen, se trataba de acentuarlos. En nuestro caso, nos focalizamos en uno de ellos llamado Sting. Hay compañías que desarrollaron fármacos para hiperactivar este sistema, pensando en otras aplicaciones diferentes al cáncer metastásico; solo que nosotros lo aprovechamos y vimos que sobreactivando un mecanismo que ya está ahí, aceleramos la limpieza de los tejidos, hacemos que se destruya la carga de metástasis durmiente que existe. Esto fue hecho tanto en modelos de ratón con células humanas metidas en el ratón, como con células de tumor de ratón metidas en el animal.
—Aunque se pruebe en ratones, la esperanza está ahí, ¿no?
—Claro. Siempre se dice que hay muchas cosas que funcionaron en estos roedores pero no en el humano. Bueno, pues es cierto. Pero también es verdad que todas las cosas que funcionaron en el humano, antes lo hicieron en el ratón. No nos pongamos cínicos y pensemos que los ratones no quieren decir nada. Todo lo contrario, significan que tenemos una posibilidad. El valor de este trabajo es el haber demostrado, por primera vez, que con un marco de compresión de saber dónde profundizar, y encontrando puntos vulnerables sobre los que actuar, se puede hacer limpieza de metástasis durmiente con un medicamento dirigido. Que esto vaya a ser lo que triunfe es más incierto. Sería genial que sucediese, pero el impacto de estos hallazgos es que se van a buscar más versiones que, con el tiempo, sirvan para tratar a los enfermos y a las enfermas que, en lugar de utilizar quimioterapia, pueden hacerlo de forma más selectiva y limpia con terapias cuyo uso esté basado en el conocimiento de qué vaya a eliminar.
—Siempre se habla de luchar contra el cáncer, ¿sería más correcto hablar de luchar contra la metástasis y conseguir cronificarla?
—Esto siempre ha sido parte de la filosofía. Es decir, si se puede eliminar y curar el cáncer mejor. De hecho, se curan muchísimos y es una proporción cada vez más alta. En función del tumor, pues el cáncer son 400 enfermedades distintas, hay casos en los que se elimina en el 95 % de los pacientes; en otros, solamente un 5 %. Pero es cierto que cuando no curas, al menos postergas y cronificas. Este no es nuestro objetivo superior, sino que es la alternativa. Si usted se fija, se hace con muchas enfermedades. No se cura al diabético, sino que se mantiene y puede haber complicaciones al cabo de muchos años si la medicación no va bien. Lo mismo para un paciente con una enfermedad cardiovascular. Nuestra intención siempre será comprar el máximo tiempo posible. En esto se está convirtiendo el cáncer, con la diferencia de que la diabetes no se cura de momento, pero el cáncer sí. Y a los que no cures, al menos postergar tanto los efectos que en la práctica sea una curación. Si a una persona de 65 años se le cronifica su cáncer y puede estar a raya durante 25 años más, llegamos a los 90, y es probable que esta persona padezca otras dolencias. La intención es normalizar la compresión, el tratamiento y nuestra relación emocional con la enfermedad.
—Siempre se dice que los cánceres tienen apellidos diferentes. ¿Sucede lo mismo con la metástasis?
—Exactamente. Un tumor que se origina en la mama y que es de células normales de la mama, que se volvieron anormales y dieron lugar al tumor, para surgir como metástasis en el cerebro, en el hueso o en el hígado, tuvieron que adaptarse a entornos muy distintos en cada caso. Primero, tuvieron que defenderse de las barreras y del tipo de inmunidad que existe en cada uno de esto organismos, que es diferente, que tienen policías distintos. Y segundo, después de resistir, han tenido que aprovecharse de ese entorno, solo que los recursos del cerebro, hueso o pulmón también son diferentes. Esto hace que cuando tratamos la metástasis se reduzca mucho más eficientemente en unos órganos que en otros. El ejemplo del cerebro es muy claro por la barrera hematoencefálica, que no permite que las sustancias pasen de nuestra circulación a su interior, entre ellos, los medicamentos que serían efectivos. Como es lógico, para una metástasis cerebral hay menos repertorio, aunque se esté mejorando.
—Varía el perfil de la metástasis y varía, entiendo, el del tratamiento.
—Esta es la realidad de los oncólogos que se enfrentan a ella y dependen de si esta se ha asentado más en los huesos, en el hígado o el cerebro. O sucede que la tratas en uno pero progresa en el otro, con lo que un enfermo metastásico de pulmón más tarde se convierte en un problema de metástasis cerebral. Así que sí, la metástasis tiene nombres y apellidos distintos a nivel tratamiento clínico.
—Fue uno de los primeros en establecer un programa científico dedicado al estudio de la metástasis. ¿Le daba vértigo por aquel entonces?
—Lo monté con gran convicción, sabiendo que no sabíamos nada, pero teniendo la idea de que si lo que creíamos era correcto enseguida íbamos a ver resultados. Como científico, intento inspirar a mis discípulos en base a lo siguiente: identificar una pregunta, un problema, que valga mucho la pena; preguntarse si esto es tecnológicamente abordable o si todavía no tenemos la tecnología para hacerlo bien; y diseñar experimentos que con la máxima economía de tiempo e inversión les den resultados que digan que vas por buen camino. Esto es lo que hacemos. Empecé porque vi experimentos que se podían hacer y enseguida me dirían si iba por el buen camino. Lógicamente, si hubiese sido negativo, iría por otro, pero afortunadamente no fue así. Pese a ser una selva espesísima, el instinto de navegar por ella e ir abriéndola nos ha servido de mucho. Primero estudiamos la metástasis agresiva, pero una vez vista su complejidad y como cada día hay más medicamentos efectivos contra ella, como la inmunoterapia o la medicina de precisión, pasamos a la invisible. La siembra primera antes de que dé lugar a la metástasis y el residuo microscópico de metástasis que se tratan con éxito, pero dejan más residuos. Todo lo que estamos haciendo está confirmando esta elección, pues es dónde reside la probabilidad más alta de prevenir la metástasis o de limpiarla después de que los tratamientos normales y mordernos nos reduzcan la masa tumoral. Hay que acabar con este residuo y movilizar la inmunidad específicamente contra este residuo, porque no es que sea un poco del tumor, sino que es un poquito muy específico, especial y distinto, por eso se quedó como residuo del tumor.
—Su colega de profesión Mariano Barbacid decía, en una entrevista de La Voz, que preferiría encontrar la cura del cáncer antes que ganar un Nobel. Supongo que este es un sentimiento compartido entre todos ustedes. ¿Qué se siente al describir cuestiones tan importantes de la metástasis que pueden tener un impacto muy grande en la vida de millones de personas?
—La satisfacción es enorme, es el propósito por el cual vamos a trabajar cada día, vamos pensando en fracasar hasta que llega el día que no fracasas. Nos da lo que Mick Jagger busca y no encuentra: «Satisfaction».