José Manuel Fuentes, investigador en párkinson: «Trato de cenar poco y temprano siempre que puedo»
ENFERMEDADES
El investigador de la Universidad de Extremadura centra su trabajo en las principales mutaciones que parecen estar tras la enfermedad
29 abr 2023 . Actualizado a las 12:30 h.Nuestro cuerpo está compuesto por billones de células. Ante esta cifra, se pueden imaginar la ingente tarea que supone conocer cómo funcionamos. Necesitamos gente que sepa mirar dentro de estas unidades microscópicas, pero fundamentales para la vida. José Manuel Fuentes estudia una parte de ellas. Este catedrático de la Universidad de Extremadura forma parte del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned) y es miembro del Instituto Universitario de Investigación Biosanitaria de Extremadura (Inube). Junto a su equipo, lleva años estudiando y especializándose en las principales mutaciones celulares que parecen estar detrás de la enfermedad de Parkinson, así como en el papel que el proceso de autofagia juega a la hora de prevenirla.
—Hemos escuchado hablar de párkinson y hemos escuchado hablar de la autofagia. Generalmente, sale el tema de la autofagia cuando se habla de ayuno, pero lo que hacen ustedes es investigar este proceso en el marco de una enfermedad neurodegenerativa.
—Como prácticamente todas las enfermedades, el origen de la enfermedad de Parkinson es molecular. Hay tres factores que contribuyen al desarrollo de la enfermedad: uno sería el propio envejecimiento, que es un hecho irrefutable que nos pasa a todos; luego hay factores ambientales, sabemos que la exposición a determinadas sustancias puede contribuir al desarrollo de la enfermedad; y luego están las causas de origen genético. Las mutaciones de algunos genes aumentan la susceptibilidad al desarrollo de la enfermedad.
—Todo claro por ahora, supongo que aquí es donde entra su grupo.
—Todos estos factores provocan que se puedan producir una serie de alteraciones moleculares en el interior de la célula que contribuyen, en el caso del párkinson, a la degeneración de las neuronas productoras de dopamina y, por tanto, a un déficit de este neurotransmisor. Nuestro trabajo, esencialmente, es tratar de buscar la explicación a qué relación tiene la mutación de uno de estos genes llamado LRRK2 en el párkinson, ya que es uno de los más prevalentes en el desarrollo de la enfermedad, y estudiar el papel que tiene un mecanismo celular denominado autofagia en ella. La autofagia es el mecanismo que usan las células para reciclar algunos de sus componentes (orgánulos, macromoléculas) que se encuentran alteradas en un momento determinado. Es una especie de eliminación de la basura celular. Tratamos de ver la interfase entre ambos procesos, investigar moléculas y, mediante la estimulación de la autofagia, tratar de minimizar el proceso neurodegenerativo asociado al párkinson.
—La investigación sobre autofagia está muy en boga, fue premiada con el Nobel de medicina en el 2016 y parece prometedora. Aunque sabemos bastante de este proceso de reciclaje en otros organismos, todavía se nos escapan cosas en los seres humanos.
—Conocemos bastante bien este mecanismo, también en humanos, lo que pasa es que, al igual que los mamíferos en general, somos organismos muy complejos. No todo es tan sencillo de estudiar como en una levadura o en un organismo unicelular. Es verdad que en humanos hay todavía muchísimo, muchísimo que conocer. Sobre todo cómo inducirla con fines terapéuticos.
—El público general conocerá la autofagia de manera somera por ser una de las repetidas propiedades del ayuno.
—El mecanismo por el cual se descubrió la autofagia fue, precisamente, tras estudiar la ausencia de nutrientes, su restricción, en levaduras. Todos estos trabajos seminales fueron los que le permitieron a Yoshinori Ohsumi la obtención del premio Nobel en el 2016. Posteriormente, se vio que la autofagia servía para algo más y que, aunque el ayuno fuese el factor desencadenante, esta autofagia se podía estimular mediante otros procesos. En general, hay muchas moléculas que pueden activar la autofagia. El mecanismo de autofagia es muy complejo; podemos tocarlo en diferentes etapas de su desarrollo. Hay unas moléculas que se conocen como miméticos de restricción calórica (CRM, por sus siglas en inglés) que inducen la autofagia de una manera parecida a lo hace el ayuno pero, obviamente, sin restricción de nutrientes. Dentro de este grupo de miméticos de restricción calórica, hay distintos tipos de familias, moléculas muy diferentes entre ellas, aunque el famoso resveratrol, que se encuentra en la pulpa de la uva tinta, probablemente sea el que más se ha popularizado. Pero hay más, como la espermidina, moléculas que son capaces de inducir esta autofagia con un mecanismo muy similar al del ayuno. Por eso se llaman miméticos de restricción calórica, porque son capaces de mimetizar el efecto que provocaría un ayuno.
—El resveratrol que, por cierto, ha sido muy útil para vender los beneficios del vino tinto.
—Pero eso no es verdad. Para tomarte la cantidad de resveratrol terapéutica a base de vino estarías, prácticamente, en coma etílico todos los días. Evidentemente, un par de copas de vino llevan una cantidad de resveratrol, pero es muy modesta y no es terapéutica.
—Aunque hablemos de 'inducir' la autofagia, este proceso de 'limpieza' celular se está produciendo de manera natural y constante en nuestro cuerpo, ¿no es así?
—Totalmente. Tengamos en cuenta que es un proceso de reciclaje de moléculas. Fisiológicamente, la autofagia sirve para varias cosas, pero el papel más importante en un individuo sano sería la eliminación de todas aquellas macromoléculas, proteínas sobre todo, que se han alterado en un momento determinado. Tenemos un reciclaje constante de componentes en el interior de la célula y esos componentes que se alteran de una manera normal, somos capaces, a través de la autofagia, de degradarlos y reutilizar los 'ladrillos' que los componen. Degradamos esos complejos macroproteicos y obtenemos los aminoácidos que utilizamos para sintetizar nuevas proteínas. Y así sucesivamente. Por tanto, el papel que tiene la autofagia desde un punto de vista fisiológico es de reciclaje. Degradando componentes alterados evitamos su posible potencial tóxico. No podemos olvidar que, en el caso de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la ataxia o la ELA, uno de los hechos más significados a nivel molecular es precisamente la falta de una eliminación adecuada de estos complejos macroproteicos; se generan acumulaciones de proteínas alteradas, ya sea en el interior o el exterior de las células. En las enfermedades neurodegenerativas hay un déficit de autofagia. Somos incapaces de eliminar de una manera adecuada esos complejos macroproteicos y se van acumulando. Pero sí, estamos realizando todo el día autofagia. Por ejemplo, cuando dormimos, es muy importante el proceso de autofagia a nivel cerebral. Es por la noche cuando la autofagia del cerebro es muy activa, encargándose de eliminar toda la basura celular que se ha ido acumulando en las células del sistema nervioso central.
—¿Todas las células de nuestro cuerpo producen este proceso de autofagia?
—Prácticamente todas. Está la excepción de los eritrocitos maduros, que son células con una función muy especializada para el transporte de oxígeno, pero en la práctica totalidad de las células se produce en mayor o menor medida. Obviamente, hay células donde el proceso es mucho más activo.
—Esta pregunta no es muy científica, ¿pero podríamos decir que la autofagia es buena?
—En general, es buena para las enfermedades neurodegenerativas. Pero en el caso del cáncer, la autofagia permite la proliferación celular. Sobre todo en los estadios avanzazdos del tumor. Por lo tanto, depende.
—En relación al párkinson, ¿qué han descubierto?
—Hemos comprobado el papel neuroprotector que tiene la inducción de la autofagia. Tanto es así que varios de los genes que se relacionan con la enfermedad de Parkinson, incluido el LRRK2, tiene un papel en la regulación de autofagia y algunas de las mutaciones asociadas a estos genes, desregulan el proceso. En el modelo de estudio que nos centramos más es en la mutación G2029S; y está claro que esta mutación altera el proceso de autofagia. Llevamos bastantes años trabajando en este tema, hemos descubierto algunos aspectos del papel que tiene esta mutación en el desarrollo de la enfermedad y cómo esta mutación afecta a la progresión del proceso de autofagia. También estudiamos distintas moléculas que son capaces de inducir autofagia, tanto en células procedentes de individuos sanos como en personas que ya presentan esta mutación.
—El desarrollo de párkinson está estrechamente ligado al envejecimiento; a la vez, los niveles de autofagia se reducen con el paso de los años. ¿Causa-consecuencia o simple casualidad?
—(Ríe). Evidentemente, casualidad no puede ser. Y no es solamente eso. A medida que vamos envejeciendo, también disminuye nuestra capacidad antioxidante; el potencial que tenemos de moléculas con capacidad antioxidante va disminuyendo con la edad. Con los años, disminuyen muchos de los factores que nos permiten tener un estatus saludable. La disminución de la autofagia que se produce con la edad, evidentemente juega un papel en el desarrollo de estas enfermedades en individuos sin ningún tipo de alteración genética.
—¿El futuro pasa por desarrollar fármacos que logren aumentar esta capacidad autofágica?
—Si me permites que te diga algo, no tienes más que visitar cualquier base de datos de ensayos clínicos para responder a esa pregunta. Hay un montón de ensayos clínicos a nivel mundial donde lo que ensayan son moléculas relacionadas con la autofagia de alguna manera; bien como inductores, bien como inhibidores y su estudio potencialmente terapéutico.
—Eso en los laboratorios, ¿pero en la clínica disponemos de algo que potencie esta autofagia?
—Hay muchos ensayos y mucho trabajo detrás, pero no tenemos una pildorita que se venda en farmacias. Bueno, en realidad sí las tenemos, lo que pasa es que se usan para otra cosa. Por ejemplo, la famosa metformina que se utiliza en los diabéticos tipo II, es un potente inductor de autofagia. Se ha visto en modelos animales cómo la metformina cumple todas las características de un mimético de restricción calórica y cómo la autofagia inducida por ella aumenta la esperanza de vida en organismos inferiores como moscas o gusanos. Lo que pasa que se vende para otra cosa. Tenemos en el mercado moléculas inductoras de autofagia, pero su efecto se ha visto con posterioridad para otra finalidad terapéutica como el caso de la metformina.
—Hablamos de inducción de autofagia, entiendo que la inhibición se estudia en su papel contra el cáncer.
—Efectivamente, aunque en estadios precoces su activación también puede jugar un papel relevante. En el caso del cáncer, es mucho más complejo y es necesario estudiar el contexto.
—Y la gran pregunta, ¿es recomendable el ayuno?
—Yo no soy nutricionista y, por tanto, no voy a hablar de dietas porque no me corresponde. Se trata de un tema tremendamente complejo que hay que valorar individualmente en función de las características de cada persona. Hablar genéricamente de dietas, de restricciones y de ayuno me da mucho miedo, porque no todos somos iguales, no todos vamos a responder de la misma manera y no todos vamos a tener los mismos requerimientos nutricionales. A nivel personal, José Manuel Fuentes, no el científico, sino la persona, trata de cenar poco y temprano siempre que puede. Que si un día salgo a tomar algo y termino de cenar a las 2 de la mañana, no pasa nada. Pero si puedo estar cenado a las 19.30 o a las 20, pues lo hago.
—Claro, pero no sé si se puede separar a José Manuel Fuentes del científico.
—(Ríe). Creo que de esa manera hacemos una estimulación de autofagia nocturna, prolongando el ayuno nocturno que todos hacemos. Simplemente, me gusta prolongarlo un poquito más. No sé si me va venir bien o no, pero mal tampoco, probablemente. Pero siempre en base a una nutrición completa: carne, pescado, huevos, leche... Sencillamente ceno un poquito menos, trato de que no haya azúcares libres y ya está. Entre ayuno e inanición hay una diferencia muy notable.
