Raquel Sánchez del Valle, neuróloga: «Hay un 10 % de pacientes que tienen síntomas de alzhéimer por debajo de los 60 años»
ENFERMEDADES
La gallega, coordinadora del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología, analiza los últimos avances en el diagnóstico y el tratamiento del alzhéimer
10 abr 2023 . Actualizado a las 14:09 h.La doctora Raquel Sánchez del Valle, natural de Lugo, es, desde este enero, la nueva Coordinadora del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología (SEN). Además, es la Jefa de Servicio de Neurología del Hospital Clínic de Barcelona, líder del Grupo de Investigación sobre Enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos y coordinadora clínica del Banco de Tejidos Neurológicos del Hospital Clínico-IDIBAPS. Desde que se licenció en Medicina en la Universidad de Santiago de Compostela, el alzhéimer y otros trastornos cognitivos han centrado su actividad y sus investigaciones.
—Hace 116 años se descubrió el primer caso de alzhéimer. ¿Qué sabemos a día de hoy sobre esta enfermedad?
—El primer caso lo descubrió el doctor Alois Alzheimer y por eso lleva ese nombre. Esto fue a principios del siglo XX. Lo descubrió en una mujer joven. Identificó unos cambios en el cerebro, sobre todo, la pérdida de neuronas y unos acúmulos de unas proteínas que más tarde se supo que eran la beta amiloide, que provoca unos depósitos extracelulares, y la proteína tau, que provoca unos acúmulos dentro de la neurona. Estas dos siguen siendo las proteínas que conocemos asociadas al alzhéimer. A lo largo de los primeros años del siglo XX, hubo bastante negligencia con respecto a la enfermedad, porque pensábamos que, con el envejecimiento, era normal que se perdieran capacidades. Fue a partir de los años 70 cuando se empezó a ver que el envejecimiento no conllevaba obligatoriamente una pérdida de capacidades y que los pacientes que las perdían, lo que tenían era una enfermedad de Alzhéimer tal como la había descrito el doctor a principios de siglo. Ahí coge fuerza la investigación, a partir de los años 70 u 80. Un avance importante es que se describen esas proteínas, que se habían visto en el microscopio como acúmulos pero no se sabía bien qué eran. Y poco después, en los años 90, se descubren genes que, cuando presentan mutaciones, provocan una enfermedad de alzhéimer precoz. Son casos hereditarios muy poco frecuentes, pero refuerzan la hipótesis amiloide, que es la teoría de que las alteraciones genéticas provocan el aumento de amiloides y esto causa la enfermedad de alzhéimer en personas muy jóvenes. En los años 90 se formula esta hipótesis, que todavía sigue vigente y, aunque hay gente que no está de acuerdo, sigue siendo la hipótesis predominante. A principios de los 2000, los médicos hacíamos un diagnóstico casi de exclusión. Era un diagnóstico de alzhéimer porque no tenías otras enfermedades, pero lo notabas en la clínica. Esto hacía que los enfermos se diagnosticasen tarde, y que incluso en las mejores clínicas, hubiera hasta un 30 % de error diagnóstico, porque se trabajaba con datos clínicos y no teníamos marcadores. En el 2011 se empiezan a desarrollar una serie de marcadores, de forma que estos cambios que se ven en el cerebro los podíamos detectar en el sujeto vivo. Esto ha cambiado mucho el diagnóstico, porque puedes confirmar que la persona tenga alzhéimer con un alto grado de probabilidad y en vida. Primero, empezamos con estudios del líquido cefalorraquídeo, que requiere una punción lumbar. Posteriormente aparecieron unos escáneres, tomografías con emisión de positrones, con marcadores específicos que pueden detectar la proteína amiloide y, más recientemente, también la proteína tau. Ahora estamos estudiando la posibilidad de tener marcadores en sangre, que es algo que todavía está en investigación, pero pronto podríamos ver implementación clínica. Estas mismas proteínas que ahora mismo requieren una punción lumbar o una técnica sofisticada de medicina nuclear para detectarlas, ahora podremos empezar a identificarlas en sangre. Esto permitirá diagnosticar mejor y mucho más precozmente a los pacientes con alzhéimer.
—¿Y en cuanto a tratamientos?
—Desde el punto de vista terapéutico, los primeros fármacos salieron a finales de los 90 y son los que se mantienen hasta ahora. Son fármacos que actúan al final de todo. Cuando las proteínas amiloide y tau producen una neurodegeneración, las neuronas que se mueren no producen una sustancia que es la acetilcolina, y esto hace que los pacientes tengan más problemas de atención y de memoria. Entonces, las medicaciones que estamos utilizando desde finales de los 90 intentan aumentar los niveles de acetilcolina, pero no actúan sobre ninguna de las causas de la enfermedad. Ahora, lo que está empezando a salir son fármacos que eliminan esta proteína amiloide. Son mejores, porque son capaces de eliminar esta proteína, que se considera que es un fenómeno bastante inicial en la enfermedad. Para que una persona desarrolle alzhéimer, tiene que haber estado durante veinte años de su vida acumulando esta proteína antes de empezar con los síntomas y con estos fármacos se ha comprobado que se puede eliminar. Lo que está en discusión es cuál es el efecto clínico de eliminar esta proteína amiloide en pacientes que ya tienen síntomas. Un fármaco ha sido recientemente aprobado por la FDA (la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos) por vía de aprobación acelerada, lo que significa que ha demostrado que elimina esta proteína amiloide y que eliminarla tiene un efecto clínico. La aprobación acelerada de la FDA se basa en los datos del efecto biológico, es decir que elimina el amiloide, y entonces puedes prescribir los fármacos en Estados Unidos, pero la farmacéutica tiene que publicar información de eficacia clínica. Esta es una aprobación provisional. Con los datos que se vayan publicando se podrá llegar a la aprobación definitiva.
—Se ha hablado mucho sobre ese fármaco, lecanemab, pero hay muchas reticencias. ¿Es una noticia esperanzadora?, ¿por qué hay tantas reticencias?
—El fármaco indudablemente demuestra que consigue eliminar la amiloide. En el caso de las enfermedades neurodegenerativas, no hablamos nunca de mejorar. Pero lo que ha demostrado este fármaco es que, además de eliminar la amiloide, los pacientes tratados durante 18 meses empeoraron menos que los pacientes que no recibieron el tratamiento. Los que fueron tratados declinaron un 27 % menos que los que no recibían tratamiento. Algunos investigadores consideran que esto no es un efecto suficientemente grande. Para otros, por ejemplo, para las asociaciones de pacientes, es clínicamente relevante. Pero no hay un consenso respecto de lo que es clínicamente relevante en la enfermedad de Alzhéimer. Aparte de todo esto, hay unos efectos secundarios. En los ensayos clínicos, no parece que haya unos efectos secundarios graves, pero es verdad que a posteriori puede haber efectos por la interacción con otros fármacos que se utilizan, como los antitrombóticos, que, con la interacción, pueden provocar hemorragias. Incluso mortales. Posiblemente, los pacientes no deberían tomar estos fármacos al mismo tiempo. Esto sería algo que tendríamos que clarificar. Por otra parte, tampoco sabemos la eficacia a largo plazo del tratamiento y por cuánto tiempo tendrían que recibirlo. Hay otra cosa de la que no somos conscientes: es un fármaco intravenoso y se necesita una dosis cada quince días, durante varios meses. Además, es para pacientes en fases muy iniciales que tienen la confirmación biológica de la enfermedad de Alzhéimer. Esto hace que, independientemente de la discusión sobre el fármaco en sí, sobre su precio —unos 26.000 dólares más o menos—, realmente tiene que haber una adaptación del sistema sanitario en la mayor parte de centros para poder ofrecer este tratamiento. No todos los pacientes se podrán beneficiar, porque se requieren unas pruebas que no todos los centros tienen disponibles, aunque, por suerte, son cada vez más.
—¿Cómo estaría la situación en España con respecto a este fármaco?
—En España estamos en una buena situación. Si hablamos porcentualmente, seguramente un mayor porcentaje de pacientes españoles se puedan beneficiar de estos tratamientos precoces en comparación con otros países, pero aún así, hay muchos pacientes que no pueden acceder al diagnóstico precoz y certero. Creo que este fármaco es una buena noticia. Tiene un efecto clínico, pero hay incertezas sobre su utilización a largo plazo y su seguridad en la vida real que habremos de conocer a medida que se utilice. Y después, hay una serie de dificultades para su implementación en la práctica clínica. Desde el grupo de estudio de la Sociedad de Neurología creemos que este fármaco, posiblemente, no sea el definitivo, por estas complicaciones derivadas del uso intravenoso cada quince días. No creemos que a largo plazo pueda ser aplicable al alzhéimer, que es una enfermedad frecuente. Hemos visto en otros campos, como la esclerosis múltiple o el ictus, que hay un primer fármaco que, a lo mejor, es más discutido, pero que abre la puerta a mayor evidencia y al desarrollo de nuevos tratamientos. Aun así, esto se aplica en Estados Unidos. Ahora, la compañía va a enviar la documentación a la Agencia Europea del Medicamento, posiblemente en los próximos meses. Pero la agencia tiene un período de alrededor de un año para responder. La EMA no acepta la aprobación acelerada de la FDA, sino que va a revisar los datos de eficacia clínica y de seguridad. Veremos si acepta esos datos, si pide otros más. Pero aun cuando diga que sí, después tendría que pasar a la agencia española.
—Volviendo a los marcadores en la sangre, que pueden cambiar el panorama del alzhéimer y permitirán hacer un diagnóstico más rápido y precoz. ¿Cuándo llegarán estos análisis de sangre a la mayoría de las personas?
—También estamos hablando aquí del tema regulatorio. La evidencia ya empieza a existir. Nosotros publicamos hace poco un estudio y hay estudios internacionales. Pero tiene que estar aprobado por la Unión Europea el uso diagnóstico de estos marcadores, entonces, en un plazo de uno o dos años se tomará una decisión. Puede servir para confirmar el diagnóstico sin necesidad de pruebas más invasivas y más caras.
—¿Qué son los biomarcadores y qué aportan en este diagnóstico?
—Cuando los médicos hacemos el diagnóstico basándonos en los síntomas del paciente, incluso en centros buenos, o esperas mucho hasta que el paciente tenga síntomas avanzados, o es más fácil equivocarse al principio de los síntomas. Si antes querías hacer un diagnóstico en fases iniciales, prácticamente en un 30 % de los casos había un error, porque hay muchos pacientes con problemas de memoria y no es fácil saber si se debe al alzhéimer o no sin hacer pruebas diagnósticas. Evidentemente, ninguna prueba diagnóstica da un 100 % de seguridad, pero del 30 % de error pasas a menos de un 5 %. Puedes hacer estas pruebas en pacientes que tienen una vida más o menos normal, pero que presentan problemas de memoria. Y ya puedes saber si estos problemas, aunque no haya todavía una demencia, son el inicio de una enfermedad de alzhéimer o se debe a otros procesos.
—¿Qué hace a una persona más propensa a tener alzhéimer?
—Hay unos marcadores de riesgo general. Cuanto mayor seas, más riesgo tienes de enfermedad de alzhéimer. El sexo femenino también tiene mayor riesgo, no sabemos por qué, pero la proporción es un 60-40. Esos factores no son modificables, pero hay otros que sí lo son. Por ejemplo, sabemos que la gente que ha tenido un mayor nivel de educación tiene cierta resistencia a la enfermedad de alzhéimer y, en ellos, esta se manifiesta un poco más tarde. La hipertensión, el tabaco, el sedentarismo, la obesidad, los trastornos del ánimo, la depresión y los traumatismos craneoencefálicos son factores que aumentan el riesgo de alzhéimer. Hay factores genéticos que podrían predisponer a las personas a sufrirla. Y tenemos los marcadores de los que hablábamos antes. La proteína amiloide se va acumulando durante 20 años antes de tener los síntomas. Sabemos que podríamos detectar estas proteínas en su cerebro antes de los síntomas, pero no se está haciendo en la clínica, puesto que no tenemos tratamientos para esa fase precoz. Pero en un futuro es posible que esto cambie y podamos hacer una medicina de prevención especializada. Si tuviéramos tratamiento, podríamos hacer este tipo de medicina personalizada de precisión.
—¿Se puede hacer algo para prevenir tener alzhéimer en el futuro?
—Para prevenir al 100 % no, pero sí para bajar nuestras papeletas para tenerlo. Hay varias cosas. Una es que todo lo que decimos que es bueno para el corazón, es decir, la dieta mediterránea, hacer ejercicio físico, regular el azúcar y el colesterol, moderar el consumo de alcohol, dejar de fumar, todo esto es bueno también para el cerebro. Y para el cerebro es bastante importante mantenerse activo física, mental y socialmente. Las tres cosas. Tener tareas que te motiven cognitivamente, para hacer gimnasia cerebral, y también social. Sabemos que el aislamiento social es un factor de riesgo para el alzhéimer. Entonces, la interacción social ayuda a proteger al cerebro.
—¿Cuál es la importancia del diagnóstico precoz y cuáles son los síntomas de alarma que deberíamos tener en cuenta?
—En el diagnóstico precoz, hay dos partes. La parte médica es diagnosticar precozmente para administrar medicamentos de forma precoz. Pero otra parte es propia de la enfermedad. Es una enfermedad que hace que los pacientes pierdan la capacidad de decisión y, a nivel cognitivo, impide que la persona planifique su vida. Si vamos a hacer diagnósticos certeros y precoces, el paciente podrá tomar decisiones sobre su enfermedad. No serán otras personas las que lo hagan. Esas son algunas ventajas del diagnóstico precoz. Los síntomas de alarma, evidentemente, en la mayor parte de los pacientes, se presentan como problemas de memoria. No problemas de memoria puntuales. A veces, la persona se olvida de algo muy importante, pero de manera puntual. Esto no tiene significado. Tiene que ser un problema de memoria persistente, continuo. Y no es día sí, día no, sino que es cada día olvidarse de más cosas, a veces cosas banales y a veces, importantes, pero son olvidos persistentes en el tiempo e, incluso, progresivos. Luego, alteraciones cognitivas, sobre todo persistentes, bien sea en la capacidad de planificación, bien sea en el lenguaje. Todos estos son síntomas de alarma.
—¿Veremos un incremento en los casos debido al aumento en la esperanza de vida?
—Hay dos cosas. Los casos totales, lo que llamamos prevalencia, está aumentando debido a ese aumento en la esperanza de vida. Lo que vemos es que la incidencia ajustada por edad, es decir, el número de casos nuevos a los 60 o a los 70 años en los países desarrollados está bajando. Se cree que es por la mayor calidad de vida, calidad sanitaria, control de los factores de riesgo vascular, aumento de los niveles de educación. Todo esto hace que esté disminuyendo la incidencia ajustada por edad en los países de alto nivel económico. Pero, como la edad es el principal factor de riesgo, el envejecimiento mundial de la población hace que el total de casos aumente. Hay menos casos nuevos al año en España en pacientes de 70 años, pero como hay más personas con esa edad, el número total es mayor.
—¿Cree que veremos la cura para el alzhéimer?
—Yo creo que la cura es difícil de pensar. En las enfermedades neurodegenerativas, estamos en un momento en el que hay bastantes nuevas vías terapéuticas. Pronto pasaremos a tener fármacos que pueden modificar la neurodegeneración. Estos primeros fármacos tendrán un efecto modesto y a partir de ahí, seguiremos buscando. Es difícil pensar que pasaremos de no tener ningún tratamiento a tener tratamiento curativo. Lo que nos dice la historia es que es más gradual. Comenzamos con un fármaco que, aunque no sea muy eficaz, nos permite hacer algo y, a partir de ahí, mejoraremos.
—Se espera un ralentizamiento del avance, más que la cura...
—Sí. Son fármacos que logran que el avance de la enfermedad sea más lento. Lo principal es ganar tiempo para los pacientes. Esa es la idea para los próximos años.
—¿Hay algo que tengamos que saber sobre el alzhéimer?
—Ahora mismo, cuando se diagnostica precozmente, el alzhéimer es una enfermedad que permite tener mucha calidad de vida. Y no es exclusivamente una enfermedad de personas mayores. Yo me dedico mucho a la demencia que tiene un inicio muy precoz, en pacientes jóvenes, con trastornos genéticos. Son pacientes que empiezan a los 20, 30, 40 o 50 años. Es un 10 % de los pacientes, pero existe. Entonces, hay que saber que el alzhéimer es una enfermedad no solamente de la edad. Hay un 10 % de los pacientes que tienen síntomas por debajo de los 60 años.
—En estos jóvenes, ¿qué es lo que pasa para que se desencadene tan pronto?
—Son pacientes que tienen una mutación en los genes que producen demasiado amiloide, desde el nacimiento prácticamente, y hace que los síntomas aparezcan muy precozmente. Son casos familiares, que se heredan de padres a hijos, por estas alteraciones genéticas. Estos pacientes ahora se diagnostican mejor. Antes no se pensaba que pacientes tan jóvenes pudiesen tener alzhéimer.
