Raúl Andrade, experto en hepatotoxicidad: «Las infusiones de plantas tienen mucho más peligro del que creemos»
ENFERMEDADES
Pocos médicos en España saben más que el doctor y catedrático sobre el proceso por el que algunos fármacos pueden dañar gravemente nuestro hígado
02 nov 2022 . Actualizado a las 20:45 h.No entendemos una vida sin medicamentos. Gracias a ellos hemos alargado de manera exponencial nuestro tiempo en este mundo; hay pastillas que nos quitan el dolor, curan nuestras infecciones, combaten nuestros déficits genéticos. Los necesitamos y hemos asumido convivir con sus riesgos. Pero están ahí. Cada vez que nos tomamos un fármaco, nos exponemos a la posibilidad de dañar nuestro cuerpo, por muy mínimo que sea. Lo hacemos con naturalidad, por mucho que la medicina sepa sobradamente que existe una suerte de lotería genética y de otros factores que podrían perjudicar gravemente el hígado. Hablamos con el doctor Raúl Andrade, director de la Unidad de Gestión Clínica de Aparato Digestivo del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria (Málaga), catedrático de la Universidad de Málaga, y expresidente de la Asociación Española para el Estudio del Hígado. Es uno de los grandes expertos españoles sobre hepatotoxicidad, en concreto sobre hepatotoxicidad idiosincrásica, un fenómeno raro pero que puede suceder a uno de cada miles de pacientes tras consumir un fármaco. Con él tratamos de entender los procesos de metabolización que se producen en nuestro hígado.
—Sabemos que el hígado es el encargado de metabolizar el alcohol o los fármacos. Usamos el término 'metabolizar' alegremente, ¿pero todos los fármacos se metabolizan en el hígado?
—Casi todos los fármacos, para absorberse, se metabolizan en el hígado. Hay alguna excepción, pero son contadas. Ciertos medicamentos que tienen una acción local en el tracto digestivo y no se absorben, sino que actúan sobre la propia mucosa. Pero el resto, todos aquellos que causan un efecto sistémico en algún receptor del organismo, se metabolizan en el hígado. Pensemos en que un fármaco, ya sea para tratar patologías del corazón, de la tensión, la diabetes, o cualquier enfermedad, debe tener un carácter lipofílico, 'grasiento' para entendernos, para poder ser absorbido. Las moléculas grasas no pueden circular por la sangre, llegan al hígado después de absorberse. Para que puedan ser excretados sus metabolitos, el fármaco tiene que sufrir un proceso metabólico. Y eso es lo que sucede en el hígado. El fármaco no deja de ser una sustancia extraña para el organismo. Las sustancias extrañas que introducimos y que no genera nuestro cuerpo se llaman xenobióticos. Un fármaco es un xenobiótico, las infusiones o el alcohol también son xenobióticos; sustancias que el organismo no reconoce como propias y que tiene que procesar.
—Un fármaco, pongamos un analgésico, ¿actúa sobre nuestro organismo antes o después de pasar por hígado?
—Normalmente después, aunque en algunos casos una parte del fármaco sufre un proceso por el que puede pasar directamente parte a la circulación sistémica. Es complicado, pero para que se entienda bien, el fármaco tiene que ser procesado en el hígado para después alcanzar su lugar en el receptor. Entonces sí que pasa a la circulación arterial, ya es transportado a los vasos, a la circulación de la sangre arterial. Una parte se elimina por el riñón y otra parte llega a los receptores sobre los que está destinado a actuar. Un fármaco para la tensión, por ejemplo, actuará sobre los barorreceptores. Pero necesita ser procesado por el hígado.
—Dice que son contadas excepciones los fármacos que no actúan sobre el hígado, pero es común escuchar como alguien prefiere un fármaco a otro porque «no tiene metabolización hepática». Un ejemplo podría ser el del diazepam frente al lorazepam. ¿Es esto correcto?
—No. Una cosa es que al metabolizarse en el hígado, no deje metabolitos activos como por ejemplo sí pasa con el diazepam. El metabolito del diazepam, se llama oxazepam, que tiene una vida media más larga que la del compuesto original. Por eso su efecto dura tanto tiempo y por eso se han buscado sustitutos como el lorezepam o el bromazepam, que también se metabolizan en el hígado, pero no generan metabolitos activos con una vida media tan prolongada. Es decir, su efecto se pasa más rápido.
—El problema es cuando aparece eso que llaman «hepatotoxicidad», que un fármaco cause estragos en nuestro hígado, ¿pero cuándo se produce y por qué no le pasa a todo el mundo?
—Los fármacos que son tóxicos para el hígado, normalmente tienen un metabolismo hepático intenso. Durante ese metabolismo hepático, algunas personas, por una serie de conjunción de factores, por una especie de lotería de la mala suerte, cuentan con muchas papeletas en esta tómbola para acabar sufriendo hepatotoxicidad. Puede pasar por unos factores genéticos determinados, por una enfermedad que condiciona que ese fármaco pueda ser más tóxico, tal vez por padecer obesidad, por un trastorno de la eliminación de carácter genético o una respuesta del sistema inmune genética y anómala que provoque que uno de cada 10.000 pacientes que toman un fármaco que se metaboliza en el hígado les produzca daño. A 9.999 no les pasa nada, pero a uno sí. Eso es la toxicidad hepática, que llamamos idiosincrásica, porque depende de la idiosincrasia de cada persona.
—Hemos sido advertidos muchas veces sobre los problemas para el hígado del consumo del paracetamol o el dexketoprofeno, ¿está relacionado esto con la hepatotoxicidad idiosincrásica?
—Lo que sucede con el paracetamol es algo completamente distinto. El paracetamol es una toxina para el hígado clarísima. Un ejemplo: si tú te tomas un frasco completo de lorazepam, podrás adormecerte o incluso entrar en coma, pero el hígado no se daña. Pero si uno se toma un frasco completo de 20 gramos de paracetamol, puede sufrir una necrosis hepática masiva o una muerte de hepatocitos. El paracetamol es un fármaco muy peculiar, muy seguro cuando se toma en las dosis pautadas, nunca más de 3 o 4 gramos diarios como máximo, pero cuando se toma en más cantidad genera un metabolito reactivo muy tóxico para el hígado. Con dosis masivas, el hígado no es capaz de depurarlo y genera daño hepático completo. Pero este es un problema completamente distinto a la hepatotoxicidad idiosincrásica que sucede de forma muy rara a una de cada 10.000, 3.000 o 5.000 personas.
—Habla de que la hepatotoxicidad idiosincrásica es una lotería, ¿pero da señales o simplemente un día aparece por sorpresa?
—Pues eso le puede ocurrir a una persona que toma un antibiótico. Por ejemplo, un fármaco que sabemos que produce hepatotoxicidad hepática a una de cada tres mil personas que lo toman es el Augmentine, que lo toma mucha gente ante infecciones o catarros. Es amoxicilina / ácido clavuilánico, un antibiótico que lleva muchos años en el mercado. Sigue en el mercado porque es muy eficaz contra las infecciones y muy barato, pero tiene el problema de la toxicidad, pero en el caso del Augmentine se acepta que se debe convivir con ese riesgo. Que una de cada 3.000, 4.000 o 5.000, dependiendo de la población analizada, desarrollará una hepatitis aguda. Se pone amarillo, enferma, pero normalmente no es grave y el paciente se recupera.
—Tal vez por la escasa tasa de supervivencia al cáncer de hígado, se tiende a creer popularmente que es un órgano frágil, ¿es así?
—Es al contrario, el hígado es un órgano muy resistente. El cerebro, por ejemplo, no se regenera; cuando muere una neurona, no es sustituida por una nueva. En el hígado sí. Uno puede sufrir una inflamación aguda grave, una pérdida importante de células o una hepatitis grave como la que puede causar el paracetamol en sobredosificación y, si se sobrevive, si se logra superar sin tener que trasplantarse, la regeneración se produce de manera completa en el prácticamente 100 % de los pacientes. Es decir, el hígado vuelve a su capacidad funcional previa. Las células hepáticas muertas son reemplazadas por otras nuevas. Eso no pasa en muchos otros órganos. Por tanto, el hígado es un órgano bastante resistente, ahora bien, cuando se lo somete a una agresión crónica como la que ocurre con los virus o el alcohol, que se consume de forma crónica, puede acabar dañándose. El alcohol no producirá a todos los pacientes que la consuman de manera crónica una inflamación hepática o una cirrosis, pero a una parte de los personas que abusan de él, sí.
—Habla de alcohol y habla de fármacos. ¿Están al mismo nivel?
—La toxicidad del alcohol es muy distinta. Antes se unificaba el concepto de hepatotoxicidad y se incluía en él al alcohol, Hoy se tiende a diferenciar, porque es muy distinto. El alcohol no es un fármaco, pero sí es una sustancia xenobiótica y el hígado lo tiene que metabolizar. Hay personas que toman alcohol durante mucho tiempo y en grandes cantidades y desarrollan tolerancia. El consumo puede producirles otros problemas, pero no les va a dañar el hígado de forma significativa. Sin embargo, a un porcentaje variable de sujetos que abusan del alcohol, ponle una botella de vino diaria, sí les va a causar daños. Y aquí sí que hay diferencias entre sexos. La mujer es mucho más vulnerable al efecto del alcohol. Con la mitad de consumo de alcohol se pone al mismo riego de daño del hígado que sufriría hombre. Por razones biológicas, la mujer es más vulnerable.
Las guías médicas europeas y americanas coinciden en poner el límite en torno a los 20-30 g de alcohol diarios para los hombres y 10-20 g para las mujeres. Teniendo en cuenta que una unidad de alcohol estándar (UBE) —es decir, una cerveza de 33 cl, un vaso de vino de 15cl, o lo equivalente a un chupito de una bebida destilada (ron, ginebra, whisky...)— posee entre 10 y 13 g de alcohol, concluimos que a partir de 2-3 unidades de alcohol diarias en hombres y 1-2 unidades en mujeres se incrementa significativamente el riesgo de daño hepático.
—Es decir, el daño al hígado por el alcohol debe ser estudiado de manera distinta que el que puede llegar a producir un fármaco.
—Es que el alcohol, en mucha gente que toma grandes cantidades, provoca además otros problemas derivados de su uso. El alcohol no solo afecta al hígado: incrementa el riesgo de cáncer cuando se abusa de él, especialmente cuando se asocia con tabaquismo; daños cerebrales, como una neuropatía periférica. El alcohol tiene toxicidad en muchos órganos, pero en el caso del hígado, pese a ser la más conocida, hay gente que toma grandes cantidades y no desarrollan nunca una enfermedad hepática grave. Pero una fracción de personas, del 20 al 30 %, puede acabar desarrollando una cirrosis.
—Y la combinación de fármacos con alcohol, ¿aumenta el riesgo de padecer hepatotoxidad?
—Tampoco es así exactamente. Se ha estudiado mucho si el alcohol puede ser un cofactor que haga que los pacientes que abusan del alcohol tengan un mayor riesgo de hepatotoxicidad. Es una pregunta que nos hemos hecho los investigadores y no hemos encontrado evidencias concluyentes. Los alcohólicos no sufren más toxicidad hepática por fármacos que otros sujetos que no sean alcohólicos. Eso es así. El alcohol es tóxico por sí mismo, pero no un cofactor que incremente el riesgo de toxicidad por fármacos.
—¿Por tanto la metabolización del alcohol y los fármacos son procesos aislados en nuestro hígado?
—Es la posibilidad idiosincrásica de la que estamos hablando la que hace que un día un sujeto tome un medicamento y se ponga amarillo y tenga una hepatitis. Es un fenómeno muy raro, que puede llegar a ser grave porque puede producir un fallo hepático agudo que requiera un trasplante, pero es un fenómeno raro que ocurre en una fracción mínima de los sujetos que toman un fármaco y que no se desarrolla por una sobredosis, sino por una serie de circunstancias que hacen que se generen unos metabolitos que no conocemos bien en detalle. Sabemos que hay una respuesta inadecuada del sistema inmune a un daño inicial que puede provocar el fármaco en muchos sujetos, que en ese paciente que tiene un sistema inmune alterado la respuesta es muy negativa para el hígado. No se conoce el proceso por completo, solo algunas pistas.
—La hepatotoxicidad idiosincrásica ante un determinado fármaco, ¿se produce una vez o siempre ocurrirá cuando se consuma ese medicamento?
—No. Si pasó con un fármaco, se volverá a repetir, por lo que el paciente no debe volver a tomar ese medicamento nunca. Cuando se produce la toxicidad hepática de carácter idiosincrásico, no solo no se debe tomar ese antibiótico nunca más, es que tampoco deberá tomar antibióticos de la misma clase, de la misma estructura química, porque también puede haber hepatotoxicidad cruzada.
—Antes hablaba de las infusiones, que también son sustancias xenobiales, ¿suponen un riesgo?
—Las infusiones de plantas tienen mucho más peligro del que creemos. Esto es un grave problema que está fuera de control. Son sustancias que la gente, por un problema cultural, piensa que son inocuas por provenir de la naturaleza. Y no es así. Precisamente, las plantas generan mecanismos defensivos para protegerse de los depredadores y desarrollan toxinas. No debemos pensar que una planta es inocua para el organismo. Puede serlo o no. Y ese es el gran error. Las plantas, como los fármacos, son sustancias ajenas al organismo que el hígado tiene que metabolizar, pero con una diferencia notable: el fármaco ha sido desarrollado y estudiada su seguridad en ensayos clínicos. Y eso da una cierta garantía cuando llega al mercado. Un fármaco puede producir toxicidad hepática de manera ocasional, pero no la ha producido de forma clara en los ensayos clínicos; hay unos controles de seguridad. Con las plantas no pasa eso. Nadie las vigila porque, además, la inmensa mayoría de ellas no tienen una función terapéutica conocida. La gente se las toma pensando que les va a mejorar la salud o aliviar una enfermedad, cosa que no es cierta porque no hay evidencias científica al respecto, pero se lo creen a pies juntillas. En cambio, si a esa misma persona le das una pastilla que está bien desarrollada y que sabemos que es efectiva y segura a través de ensayos clínicos, piensan que es un producto químico que les va a hacer daño. Sin embargo la planta es beneficiosa. Aquí hay un problema cultural, de falta de regulación y de descontrol del mercado.
—Por esa lógica, el arsénico también sería inocuo al estar presente en la naturaleza.
—Efectivamente. Es una cosa muy curiosa, en el acervo popular, al venir de la naturaleza, se da por seguro que es incocuo. No sabes si va a ser beneficiosa para ti o no pero que «seguro que daño no me va a hacer». Ahora, a esas personas que piensan esos de las hierbas, les das una pastilla y se asustan con la pastilla porque creen que les va a hacer daño al organismo o estropear el hígado.
—Pero entiendo que no se está refiriendo a infusiones como la manzanilla, el jengibre o la menta poleo.
—No. Sobre la manzanilla hay una larguísima experiencia y se sabe que es inocua. También con la tila, por ejemplo. Pero hay veces que uno va a un mercadillo y ve una infusión que pone «para las piedras del riñón». Bueno, primero que no sabemos lo que es, porque quién nos garantiza que esa planta sea la que dice ser. Esto ya es un primer problema. Pero es que tampoco sabemos si está contaminada, que esto es algo que se ha visto que pasa en numerosos estudios. Muchas veces están contaminadas con bacterias, que son las que generan el daño y no la planta en sí; otras con metales pesados como plomo o mercurio, que son muy tóxicos. Es una verdadera locura ir a un mercadillo de estos y tomar una infusión de las que se venden para las piedras de la vesícula, del riñón o el reuma y la gente se las toma alegremente.
