César Serrano, oncólogo e investigador en sarcoma: «De cada cien bultos, uno va a ser maligno. Y hay que saber identificarlo»
ENFERMEDADES
El médico insiste en la necesidad de conocer más una enfermedad que es detectada a 6.000 nuevos pacientes cada año en España
30 sep 2022 . Actualizado a las 19:43 h.César Serrano (Salamanca, 1981) distribuye su tiempo entre el laboratorio y la planta del hospital Vall d'Hebron de Barcelona. No es algo común que un médico oncólogo compagine las historias de los pacientes con el microscopio; la clínica con la teoría. Pero infrecuente solo es un adjetivo. Él relata cómo le ha servido estar en el principio y el final del ciclo de un fármaco y se ha dado cuenta que es imposible saber si fue antes el huevo o la gallina. ¿Se desarrolla un nuevo fármaco contra el sarcoma —su especialidad— por una idea que surge del laboratorio o surge una idea del laboratorio porque se ha visto que otra idea funciona en un paciente? En realidad se trata de un bucle donde no hay punto de salida, solo meta.
La meta es conocer más una enfermedad que sigue recibiendo esa etiqueta de tumor raro. Aquí lo de 'raro' sí que no es solo un adjetivo; a menos pacientes potenciales, menor interés de la industria. En España se detectan unos 6.000 casos nuevos de sarcoma al año, por lo que las asociaciones de pacientes como ASARGA (Asociación Sarcomas de Galicia) juegan un papel fundamental a la hora de exigir nuevos tratamientos y líneas de investigación. Este viernes, César Serrano, que también es jefe del grupo de investigación traslacional en sarcomas del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO), participará en A Coruña en las jornadas sobre Sarcoma organizadas por ASARGA.
El sarcoma es un tipo de cáncer que afecta a los tejidos blandos o conectivos del cuerpo (sarcoma de partes blandas), o bien a los huesos (sarcoma óseo). Se trata de un grupo de tumores malignos que se clasifican en más de 70 subtipos, y que pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo. A día de hoy, no se sabe con certeza ni siquiera cuáles son las causas de la mayoría de ellos.
—Hay muchas cosas que todavía no entendemos sobre todas las modalidades de sarcoma, para empezar el porqué aparecen. ¿Es lo principal que nos queda por entender?
—La causa de la mayoría de los sarcomas es desconocida. Hay muy pocos casos en los que conozcamos el origen, que pueden ser factores ambientales o genéticos. Pero estos casos son mínimos. Los sarcomas no son como otros tipos de tumores, en los que el haber fumado o los factores hormonales juegan un papel importante. En la gran mayoría de los casos, no sabemos la causa. ¿Se podrá saber en algún momento? Hay que investigar mucho más sobre el tema, lógicamente. Pero muchas veces, más que las causas concretas, más que saber por qué ha crecido o ha aparecido un sarcoma, lo que acabamos intentando entender es por qué está creciendo ese tumor y evolucionando. Esto quizás sea importante. En otros tipos de tumores nos encontramos una lesión que nosotros llamamos premaligna, un iniciador que todavía no es cáncer, pero que puede llegar a serlo. Por ejemplo, un pólipo en el colon que si lo dejas un tiempo se acabará malignizando. Esto no ocurre con el sarcoma, no hay una lesión premaligna que preceda a todo. Aparecen de la nada, con lo cual interrogar los orígenes es más complicado.
—¿En qué punto estamos?
—Los sarcomas son un tipo de enfermedad rara y también compleja. En España hay unos 6.000 casos nuevos al año. Son pocos; pensemos que en nuestro país se detectan 275.000 casos nuevos de cáncer al año. Y, por otra parte, es compleja porque existen cerca de cien entidades distintas de sarcoma. ¿En qué punto estamos? Pues en uno en el que sí vamos conociendo mejor a todas estas entidades; en el que las vamos diferenciando con más claridad y en el que empezamos a conocer qué alteraciones biológicas están presentes, algo que es muy relevante de cara a un diagnóstico. El diagnóstico es muy importante de cara al tratamiento de la enfermedad. Existen alteraciones moleculares concretas frente a las cuales podemos disponer de tratamientos concretos. Pero se necesita todavía mucho más conocimiento. En todos los niveles: el biológico y el clínico.
—No es que quiera meter prisa, ¿pero vamos lentos o vamos rápidos recopilando conocimiento?
—Cada año se va conociendo más. Es difícil comparar con otras patologías, pero lógicamente el conocimiento es inferior, sobre todo en contraposición a otras más frecuentes. Sí que hay datos a nivel global que nos señalan que los pacientes con un tipo de cáncer raro, cuando padecen una enfermedad metastásica, tienen una tasa de supervivencia inferior que los pacientes con cánceres frecuentes. Esto se sabe y está bastante bien investigado, tanto en Estados Unidos como en Europa. Esto, muy probablemente, refleja que los pacientes de cáncer raro como los sarcomas disponen de menos tratamientos que los pacientes de otras patologías.
—Se trata de un cáncer raro, pero como en otros cánceres más comunes es la aparición de un bulto lo que debe ponernos en alerta. ¿Cómo podemos distinguir un bulto peligroso de uno que no lo es?
—Hay dos familias bien definidas de sarcomas: los sarcomas de partes blandas y los sarcomas óseos que, como su propio nombre indica, aparecen en los huesos y puede manifestarse con una fractura o como un bulto. Los sarcomas de partes blandas, pueden estar en cualquier lugar del cuerpo: dentro del pulmón, dentro de la tripa, aunque la forma más habitual es que aparezca en las extremidades. Además del dolor, un bulto debe hacernos sospechar. Realmente, bultos en el cuerpo, podemos llegar a tener muchos; unos más grandes y otros más pequeños. Es muy importante conocer los signos de alerta que indican cuándo puede ser algo maligno. Más o menos, de cada cien bultos que pueda ver un médico, uno sí que va a ser maligno. ¿Cómo distinguirlos? Habrá que fijarse en si miden más de 5 centímetros, en si ha crecido o está creciendo rápido y en si puede doler. Estos son los signos de alarma para pensar que, probablemente, ese bulto no sea benigno y que hay que llegar a tiempo al diagnóstico y el tratamiento.
—¿Importa también si se desplaza cuando lo tocamos o no? ¿O su dureza?
—Estas características son más variables. Sí es verdad que cuando el bulto no es móvil, cuando está fijo, es otro indicador de malignidad, aunque no está tan recogido. Pero esto entra dentro de un campo más subjetivo, es más variable.
—Existen cien subtipos de sarcoma, supongo que en semejante variedad radica buena parte de la complejidad de esta enfermedad.
—Sí. Y hacer una medicina correcta en sarcomas empieza por tener un diagnóstico correcto. Esto es muy importante. Al haber tantas entidades, cada una tiene un comportamiento clínico distinto, diferencial y también una manera de tratarlos. No es que ante cada subtipo de sarcoma exista un tratamiento exclusivo, pero sí que hay ciertas variaciones entre cada entidad. Por eso es muy importante tener un diagnóstico correcto de esta enfermedad. A partir de ahí empieza empieza todo, teniendo un diagnóstico correcto que va a condicionar una actitud, que puede variar un poco. El diagnóstico es el inicio, donde radica todo.
—Si tan importante es el diagnóstico, acortar los plazos entiendo que es clave. ¿Cuánto se suele tardar en diagnosticar?
—Es difícil hacer medias, es bastante complicado. Generalmente, muchas comunidades autónomas disponen de circuitos de diagnóstico rápido de cáncer; cuando hay un signo de alerta, se manda a esa persona a una consulta para que se le hagan todas las prueba. Más o menos, un diagnóstico bajo estos criterios puede llevar un mes. Pero, más allá de plazos, es importante entender que a veces el diagnóstico acaba siendo complejo. Ante el sarcoma, al ser algo infrecuente y desconocido, cuesta más tener un diagnóstico correcto de esta enfermedad y, en ocasiones, esto acaba provocando retrasos.
—¿Todos los subtipos de sarcoma están bien diferenciados o es habitual que haya confusiones entre uno y otro?
—Es habitual y está bastante descrito. Un ejemplo para ilustrar esta realidad es que, cuando un patólogo tiene dudas y manda un caso a revisión a un centro de referencia donde se tiene más experiencia trabajando en sarcoma, el diagnóstico cambia entre un 10 y un 20 % de las veces. Lo cual es un número que es bastante grande.
—Usted trabaja en planta viendo a pacientes, pero también está en el laboratorio de investigación. No es habitual combinar la vertiente clínica con la investigadora. ¿Esto tiene más ventajas o más inconvenientes?
—Ayuda, ayuda mucho. De una manera formas parte del ciclo que siempre tiene que darse: el de generar una pregunta en el laboratorio y responderla mediante investigación para que acabe en el paciente; pero también vives este círculo desde un ángulo inverso, estando con el paciente viendo los resultados de esa investigación o haciéndose nuevas preguntas científicas que acaban siendo probadas en el laboratorio. Hay una retroalimentación continua de un lado hacia el otro y esto acaba siendo muy útil: entender tanto al paciente como la biología de los tumores. Sé que es poco habitual, pero la verdad es que súper chulo, muy interesante. Estar dentro de todo ese ciclo es lo que los ingleses llaman «from the bench to the bedside»; de la poyata del laboratorio a la cama del enfermo y vuelta otra vez a la poyata.
Se les llama poyata a las mesas con las que se suele trabajar en los laboratorios
—Me imagino que si los pacientes se enteran de que es investigador, le lloverán las preguntas sobre posibles nuevos fármacos.
—Sí. Además ahora los pacientes te buscan por Google, ven que tienes un laboratorio y hay pacientes a los que les encanta conocer lo máximo posible sobre su enfermedad. También les llama mucho la atención que alguien se dedique a investigar una cosa rara que a nadie le interesa. Me lo transmiten así, tal cual, y la verdad es que se agradece muchísimo.
—Su trabajo en el laboratorio ha servido para que salgan adelante fármacos ante un tipo muy concreto de mutación de un subtipo muy concreto de sarcoma.
—Es complejo, se trata de dos fármacos que ya ha aprobado la Unión Europea para el tratamiento de un tipo concreto de sarcoma llamado GIST. Participé en los ensayos internacionales para estos dos fármacos: el ripretinib y el avapritinib, que valen para este tipo de sarcoma en concreto. Ahora están pendientes de valoración por el Ministerio de Sanidad en España para su aprobación. Pero para que veas cómo de complejo es el mundo del sarcoma. Hay sarcomas, dentro de los sarcomas están los GIST, y hay un tipo muy concreto de GIST que tiene una mutación muy concreta en un gen muy concreto llamado PDGRFRA. Los sarcomas GIST con esta mutación concreta en este gen, hasta la aparición del avapritinib, no tenían ningún tratamiento activo. Eran pacientes que venían a consulta, se les mandaba a operar por los cirujanos y la enfermedad volvía, se les aplicaban fármacos que utilizamos para otros tipos de sarcoma, pero sabiendo que iban a hacer poco o nada. En el estudio de este fármaco participamos once hospitales de todo el mundo, seis en Estados Unidos, cinco en Europa, y vimos que todos los pacientes que tienen esta mutación concreta responden a este fármaco. Es el primer fármaco activo frente a esta enfermedad, aparte con una actividad que es impresionante. No es lo típico que funcione un poco, es que es muy, muy bueno. Antes me preguntabas si había avances, pues ya ves que en este tipo sí. Son dos fármacos que llegan en el 2020, cuando no había ninguno nuevo desde el 2012, pero es que estoy hablando del GIST, no del resto de los ochenta y pico tipos de sarcoma. Necesitamos más investigación y más ensayos.
—Habla de un tratamiento muy específico para una mutación muy concreta de un subtipo de sarcoma exacto. ¿Esto significa que hay otras tantas mutaciones, otros tantos subtipos de sarcoma que no disponen de un fármaco apropiado?
—Por supuesto. Es que la complejidad es muy grande. Además, paralelamente, vamos viendo cosas a nivel molecular que siguen marcando diferencias. Y el problema añadido es que hay muchos que ni se conocen, si realmente hay tipos distintos, que tienen moléculas distintas y que podríamos estar tratándolo con algo.
—Sinceramente, parece inabarcable.
—Sí. Si lo comparamos con el cáncer de pulmón, en los últimos años se ha avanzado un montón. Se sabe que hay muchos tipos moleculares de cáncer de pulmón, antes eran solo dos. Pero claro, hay mucha inversión en cáncer de pulmón.
—Pero se trata de inversión o de complejidad, ¿es más complejo un sarcoma que un cáncer de colon?
—No por la biología, sino por el déficit de conocimiento.
—En cualquier caso, la tasa de supervivencia, sobre todo si la enfermedad está localizada, es bastante alta.
—Sí, si la enfermedad es localizada, si se diagnostica a tiempo, si se hace el tratamiento correcto de cirugía, se aplica en los casos necesarios la radioterapia o la quimioterapia, no es algo que el diagnóstico implique una sentencia de muerte ni mucho menos. Y se ha ido mejorando con los años. Es importante transmitirlo. El hecho de, por un lado, ir conociendo mejor la enfermedad; por otro, ir diagnosticando mejor; y la tercera pata, que sería el trabajar en equipos multidisciplinares con cirujanos, radiólogos, oncólogos y patólogos, ha ayudado mucho a mejorar los tratamientos. Y con ellos, la supervivencia.
—¿Y qué se está cociendo ahora dentro de ese laboratorio?
—Tenemos abiertos diversos tipos de proyectos en varios tipos de sarcomas y nos centramos en muchos campos de la biología. Es algo diferente. Por ejemplo, hay muchos laboratorio que solo trabajan en inmunoterapia y que les da igual el cáncer que caiga en sus manos. Nosotros hacemos todo lo contrario, es decir, trabajamos solo con una enfermedad, pero lo hacemos en muchos campos de su biología. Tenemos proyectos relacionados con la inmunoterapia, proyectos relacionados con la secuenciación de tumores, tenemos proyectos que intentan generar modelos celulares y animales en el laboratorio para poder estudiar más el sarcoma y poder probar fármacos.
—¿Y cuál es la frontera que toca superar? Un objetivo realista que supondría conocer el Santo Grial.
—Hay muchos. Existen unas iniciativas desde Estados Unidos llamadas TCGA (siglas en inglés de The Cancer Genome Atlas) que intenta hacer un atlas genómico de los tumores. Lo han ido haciendo sobre muchos tipos de tumores, pero cuando desarrollaron la parte de los sarcomas solo se detallaron cinco tipos distintos. Y ya ves que hay un porrón. Quizás necesitaríamos empezar por esto, tener un atlas genómico de los sarcomas muy completo, algo que a día de hoy no tenemos. Esta guía falla para el 90 % de los sarcomas. Completar esto significaría disponer de una una fotografía más o menos perfecta de cómo son estos tumores a nivel molecular. Eso supondría una fuente casi inagotable de nuevas hipótesis para poder tratar los pacientes.