Francisco Fueyo, doctor en química médica en el Monte Sinaí: «Poder prolongar el trasplante es uno de los grandes retos y estamos más cerca»

Francisco Fueyo (Oviedo, 1987) era, hasta hace unos años, un farmacéutico que siempre quiso ser científico. Ahora es un científico con la carrera de Farmacia. «Nunca quise estar detrás de un mostrador. Jamás. Lo tuve que hacer durante la tesis porque hubo momentos en los que tenía que ganar dinero, pero nunca en mi vida me quise dedicar a eso. Pero nunca», dice con un énfasis arrollador. Sabía lo que no quería, pero no tenía tan claro lo que sí más allá de una entelequia romántica. «Desde muy pequeño quería ser científico. Tengo muchas preguntas, soy un hombre muy curioso y siempre he necesitado encontrar respuestas. Qué mejor cosa hay en esta vida que encontrar respuestas a las enfermedades que afectan a los seres humanos», dice.

Le costó encontrar el camino. Tuvo que decidir entre biología o química y optó por lo segundo. «La química me dio mucha más acción, es mucho más creativa. La biología es limitada, tienes lo que hay en las células y en sus sistemas; la química es ilimitada, creas moléculas que nunca antes han existido en el universo, el límite es tu imaginación». De la carrera al máster; del máster a la tesis doctoral en química médica; de la facultad al CSIC. La sorpresa fue que, a mitad de camino, decidió que no quería elegir entre biología o química. Lo quería todo. Se topó con el investigador madrileño Miguel Fribourg y se fue con él al hospital Monte Sinaí, en Nueva York. Ahora forma parte de un equipo que ha publicado recientemente en la revista Immunity (Cell) un descubrimiento prometedor para los pacientes trasplantados. El interferón beta, una molécula esencial en el funcionamiento de nuestro sistema inmunitario y que se utiliza como fármaco de primera línea ante la esclerosis múltiple, puede alargar la vida de un trasplante.

—Supongo que lo primero debe ser preguntar qué es el interferón.

—El interferón es una proteína que generan determinadas células ante el ataque de un patógeno. Cuando son atacadas, especialmente por virus, las células generan interferones para activar a sus compañeras. Son moléculas de señalización, de activación para que el sistema inmune empiece a atacar.

—Su descubrimiento se basa en el interferón beta, supongo que beta implica la existencia de alfa...

—Y de delta, de épsilon, de gamma... Hay unos 20 tipos de interferón clasificados en tres grupos —I, II y III—. Las mayores diferencias están entre los del tipo I y los principales son el alfa y el beta. Uno de los grandes misterios por resolver es cómo es posible que, utilizando el mismo receptor, diferentes moléculas de interferón generen efectos distintos en el cuerpo. Y si es así, ¿por qué un interferón alfa genera un efecto diferente al de uno beta?

—Pero entonces, ¿cuál es la diferencia entre unos y otros?

—Ahí está la clave, no se sabe. La diferencia en el nombre es por la estructura de la molécula. Son parecidas pero no iguales. No se sabe demasiado, pero se utilizan para diferentes cosas. Es algo muy complejo que no se ha dilucidado todavía. Se han visto asociaciones en sistemas aislados, cómo uno está más vinculado a determinadas respuestas de activación, de más proinflamación en una enfermedad u otra, pero no se conocen realmente las diferencias entre los distintos interferones de tipo I. ¿Cuándo se une uno y cuándo otro? Es un tema muy complejo y muy controvertido.

—Usted trabaja en inmunología, ha publicado un trabajo muy aplaudido en la mejor revista del mundo y ya van varias respuestas que me contesta diciéndome que «no se sabe».

—Es que sabemos muy poco. Date cuenta de que en el sistema inmune todo cambia de un año para otro. Se sabe poquísimo por lo complejo que es. Cada año toda la literatura previa se reescribe porque se van demostrando y descubriendo nuevas cosas que no se esperaban. Todos los años hay avances muy importantes. Pero la ciencia es lenta. Se pueden conocer cosas aisladas, pero es difícil entender todo en su conjunto porque son relaciones muy complejas. Y luego hay que trasladarlo a la enfermedad. Ves que determinadas cosas están asociadas, se estudian, pero lleva un tiempo muy largo hasta que llega a un tratamiento.

—En cualquier caso, por muy poco que se sepa o por mucho que falte por entender, el interferón se está utilizando ya en fármacos ante enfermedades como la esclerosis múltiple.

—Sí, el interferón beta es uno de los fármacos de primera línea contra la esclerosis múltiple.

—Y ahora podría servir también para alargar la vida de un trasplante gracias a su investigación, ¿cómo se les ocurrió?

—Mi jefe (Miguel Fribourg) investigaba sobre inmunología del trasplante y sobre cómo prolongar el trasplante de órganos. Le daba vueltas al efecto del interferón beta en la esclerosis múltiple, que es una enfermedad autoinmune, y se preguntó si podría servir para prologar la vida de un trasplante. Sin embargo, no se sabía muy bien el mecanismo por el que se mostraba efectivo ante esta enfermedad. El sistema inmune es un sistema muy evolucionado, ¿pero cómo una molécula del tipo interferón puede generar dos respuestas totalmente contrarias? Llama mucho la atención.

—¿Cómo contrarias?

—El interferón, generalmente, produce efectos proinflamatorios. En cambio, en la esclerosis múltiple modula esa respuesta, es decir, genera efectos antiinflamatorios. ¿Cómo era posible que esto ocurriese? Había ciertas pistas, sabíamos de la existencia de unas células llamadas t-reguladoras que estaban implicadas.

—¿Qué son las células t-reguladoras?, suena muy técnico.

—Son unas células que tiene el sistema inmune para calmar el ataque de las otras células. Se trata de una de las muchas maneras de control que tienen las células. Miguel se había dedicado al estudio de interferones, sobre todo ante virus, y entró en el mundo del trasplante. Empezó a preguntarse si se podía modular estas células t-reguladoras en esclerosis múltiple y otras enfermedades. En el laboratorio se había visto que podíamos utilizar interferón beta para regular esto en trasplantes, así que lo primero que hizo fue investigar si el interferón generaba más células t-reguladoras en el laboratorio. Y la sorpresa fue que sí. Fue una sorpresa grande, que nadie se hubiese esperado, porque el interferón beta suele generar los efectos contrarios.

—Es decir, que lo normal no es que provoque inflamación y no funcione como antiinflamatorio.

—Eso es, generalmente provoca una respuesta inflamatoria.

—Recapitulando: la esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune inflamatoria y el interferón, generalmente, provoca un efecto inflamatorio. ¿Qué sentido tiene luchar contra una enfermedad inflamatoria con un fármaco inflamatorio?

—Porque se observó que, ante esta enfermedad en concreto, provocaba una respuesta totalmente contraria a inflamatoria. Moduladora. Fue en los pacientes de esclerosis donde se empezó a ver que el interferón podía tener una respuesta contraria a la esperada. Y se empezó a tirar del hilo: ¿cómo puede ser que algo que utilizan las células y se sabe que genera un efecto inflamatorio esté modulando una enfermedad autoinmune? ¿Qué está pasando? Se investigó y se observó que estas células t-reguladores estaban implicadas. Que los pacientes que recibían interferón beta tenían un mayor número de células t-reguladoras y que eran estas las que podían estar modulando la inflamación. Pero no se sabía exactamente por qué. Eran solo estudios asociativos; cuando hago esto, pasa esto otro.

—Es decir, el interferón es una molécula que genera en nuestro sistema inmune una cosa y la contraria. ¿Cómo podemos entonces predecir que habrá la reacción que nos interesa?

—Los interferones, como muchas otras moléculas, tiene efectos pleiotrópicos. Es decir, puede hacer una cosa y la contraria. ¿Se puede controlar cómo va a reaccionar? Se intenta en el laboratorio, pero la realidad es que no se puede. Es casi como jugar a la lotería. Primero empiezas a investigarlo en ratones y, basándote en esos descubrimientos, tratas de ponerlo a punto y llevarlo a la aplicación clínica. Lo que sí se ve es que, dependiendo de la concentración utilizada, se genera un efecto más inflamatorio o más modulador. El sistema inmune actúa de una manera muy compleja, probablemente sea el sistema biológico más complejo que existe. Al fin y al cabo, es el más evolucionado; ha tenido que evolucionar para atacar los patógenos e ir jugando con ellos. Una molécula como el interferón puede generar un efecto proinflamatorio, pero si a la vez se generan otras señales a su alrededor en las que el interferón está implicado, se generará un efecto modulador. Es algo que no está esclarecido, pero sí estudiado.

—Hasta sus hallazgos, ¿el interferón beta solo se utilizaba en clínica contra la esclerosis múltiple?

—En clínica, solo para la esclerosis. Es verdad que hay distintos modelos para la colitis ulcerosa en laboratorios, pero luego hay otras enfermedades autoinmunes que las empeora, como en el caso del lupus. Con respecto a otras variedades de interferón, por ejemplo, el alfa pegilado fue durante muchos años el tratamiento clásico para la hepatitis C y también se probó como antiviral frente al covid.

—Y ustedes creyeron que podía funcionar para alargar la vida de un trasplante y les funcionó.

—Miguel conocía la literatura científica sobre los efectos del interferón beta en esclerosis; se sabía que las células t-reguladoras estaban aumentadas en los pacientes. Entonces se dijo: «¿Y si conseguimos aumentar las células t-reguladoras en pacientes trasplantados?». Al final, un trasplante es prácticamente una enfermedad autoinmune provocada de manera artificial por el humano. Poder prolongar el trasplante es uno de los grandes retos. Generalmente, un trasplante cardíaco dura entre 13 a 15 años. Luego se rechaza, por lo que hay de entrada un problema de esperanza de vida. Te podrán hacer un segundo trasplante, pero durará la mitad. Por tanto, la esperanza de vida es limitada. El otro gran problema son los fármacos inmunosupresores, que, aunque evidentemente han ayudado muchísimo a que los trasplantes sean una realidad, debilitan muchísimo las defensas. ¿Y qué ocurre con estos fármacos? Que tienes totalmente pausado tu sistema inmune. Por supuesto ante infecciones, eso por descontado, pero también está asociado a la posibilidad de padecer más tipos de cánceres. Es un problema grande, pero no hay otra manera de hacerlo, porque lo más importante para una persona trasplantada es que no haya rechazo agudo ni crónico; que estén inmunosuprimidos para que funcione bien el trasplante.

—Los resultados son prometedores con ratones.

—Sí. Al probar determinadas concentraciones de interferón en ratones se comprobó que se inducían más células t-reguladoras que si no se añadía interferón. A partir de ahí se tiró de la cuerda. Se combinó interferón e inmunosupresión en modelos de trasplante cardíaco de ratones. Y la vida del trasplante se prolongaba mucho: de veintipico días a unos ochenta.

—Estamos acostumbrados a que estos descubrimientos tan prometedores tarden una eternidad en llegar a ser una realidad terapéutica.

—Esto es muy importante porque el interferón beta ya está en clínica. Que algo ya esté en clínica en descubrimiento de fármacos es esencial. Piensa que solo un 1 % de los fármacos que se inician llegan al mercado. Como mínimo, tardan 10 o 15 años en completar su desarrollo. Todas esas barreras se eliminan cuando el fármaco está ya en clínica. Su aprobación para otro tipo de enfermedades, al estar ya descartado el riesgo para la salud, se puede aplicar de una manera mucho más rápida. Ahí está la clave de poder utilizar el interferón beta en personas trasplantadas, por eso estamos más cerca.

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Lois Balado

Pero también hay un problema grave, un impedimento 'técnico' que está ahí. Los pacientes trasplantados tienen inmunosupresión, por lo que hacer un ensayo clínico con otro fármaco puede afectarles negativamente. Una cosa es lo que tú ves en ratones y otra cosa lo que pase en humanos. Suele estar relacionado, pero no es lo mismo. La única manera es probarlo y hay ensayos clínicos que salen mal. Pero a diferencia de otras patologías como el cáncer, ante el que o encuentras un fármaco o el paciente se va a morir, un trasplante tiene una esperanza de vida de al menos quince años. Probar algo nuevo, distintas concentraciones que puedan generar efectos negativos, complica que un paciente se ofrezca a un ensayo. Es lógico; hay mucho riesgo.

—¿Y cómo los convencen?

—Para que todo tenga sentido a nivel ético, los pacientes que se sometan a ensayo tienen que presentar un riesgo que justifique el tener que administrar otro fármaco para ayudarles. Ahí entra en juego el efecto antiviral de los interferones. Hay una serie de virus que son muy típicos en gente inmunosuprimida, principalmente el citomegalovirus, que genera un aumento en el rechazo del trasplante. Como los interferones también son antivirales, pueden jugar un papel dual: modular la respuesta de las células t-reguladoras y atacar el virus. Al final, la función principal del interferón es atacar a los virus. De nuevo aparece la complejidad del efecto pleiotrópico de las moléculas del sistema inmune. ¿Cómo es posible que, a la vez que tenga un efecto modulador, ataque a un virus? Pues es posible. Por eso en trasplantados con citomegalovirus se plantea la posibilidad de que entren en ensayos clínicos para darles el interferón con efecto antiviral, pero que además se pueda estudiar su respuesta ante el trasplante. Las dos cosas son muy importantes. Una persona con citomegalovirus ni se entera, pero un trasplantado puede acabar perdiendo el órgano.

—¿Un paciente trasplantado tendrá que estar el resto de su vida inmunosuprimido?

—Toda la vida. Absolutamente toda la vida. Pero hay casos concretos sorprendentes. Pensemos en gente mayor, en la que es muy típica una mala adherencia al tratamiento; personas que dejan de tomar la medicación. Se han visto casos en los que, al dejar de tomar la medicación, entran en tolerancia. No la necesitan más y no generan rechazo al trasplante. Estos casos curiosos es donde hay que investigar para ver qué es lo que pasa. Pero, generalmente, cuando dejas el tratamiento comienzas a tener rechazos agudos que acaban en una disminución de la vida del trasplante.

—Si alguien no tiene defensas, es cuestión de tiempo que acabe teniendo una infección. ¿Qué supone para una persona inmunosuprimida?

—Pues que la tasa de mortalidad es mucho mayor. Con el covid se vio claramente. Al fin y al cabo, tu sistema inmune no ataca correctamente a los agentes externos porque obligatoriamente lo tienes que tener dormido.

—Es un descubrimiento importante, ¿pero es la meta?

—En el horizonte del mundo del trasplante aparecen dos objetivos fundamentales. Primero, que dure toda la vida y que te mueras de otra cosa; segundo, que no estés inmunosuprimido. A no ser que se nos ocurra alguna idea genial que aún no tenemos o que comprendamos algo básico que no esperábamos, la inmunosupresión y la supervivencia del trasplante van de la mano. Y a su vez esto está ligado con cómo evitar que tengas más infecciones. El santo grial sería encontrar unos fármacos que modulen alguna ruta del sistema inmune para poder seguir luchando con los patógenos y, a su vez, prolongar el trasplante.

—La media de vida de un trasplante cardíaco son 13 años, con este descubrimiento se podría alargar hasta...

—Soy un tipo optimista, pero siendo realista te diría que lo más importante, más que prolongarlo cinco o diez años, es que durante el tiempo ya marcado no se generen rechazos agudos. Un rechazo agudo, aunque luego se pueda revertir, hace que la vida de un trasplante disminuya mucho.

—Dice que el sistema inmunitario es el «más sofisticado», sin embargo hace siglos comíamos carne cruda o hojas directamente de los árboles y no nos pasaba nada. Ahora todo está pasteurizado, desinfectado, al vacío, etcétera. ¿Es posible ser más frágil que hace siglos y que sin embargo hayamos mejorado nuestra inmunidad?

—Nuestro sistema inmunitario es nuestro sistema más antiguo, pero la realidad es que es el más sofisticado porque tiene que serlo; el más complejo y el más evolucionado. Se sabe que a los niños que se les limpia mucho de pequeños y que no están en contacto con infecciones empiezan a tener problemas alérgicos y de asma porque no se generan los sistemas correctos de defensa. La inmunidad necesita estar en contacto con patógenos para tener memoria y recordarlos. ¿Ahora mismo tenemos una peor inmunidad? Es difícil de decir, pero la alimentación afecta a todo, los tóxicos del ambiente afectan a todo y juegan un papel del que es difícil cuantificar su importancia. Pero a nivel básico del sistema inmune, creo que cada vez va a a mejor. Va evolucionando. Se encuentra con problemas y genera nuevas respuestas, pasando su genética de generación en generación.

 «En investigación científica, tenemos un poco lo que nos merecemos»

Francisco Fueyo se fue a Nueva York porque quiso. Así de simple. Cree que podría habérselas apañado para vivir de la ciencia en España, pero difícilmente hubiese sido posible su reconversión. Habla del sistema americano, de sus deficiencias, pero también de lo que hacen bien y del porqué han logrado convertirse en la primera potencia mundial a base de talonario.

—¿Qué sabía sobre interferones y trasplantes cuando llegó al Monte Sinaí?

—Yo no sabía nada. Solo lo más básico de lo más básico. Algo sí sabía, claro porque soy farmacéutico y estudié inmunología, pero de manera muy muy básica. Yo me especialicé en química orgánica, hice mi tesis en química médica, en descubrimiento de fármacos y desarrollando nuevas moléculas luminiscentes. En cómo comprender en términos bioquímicos las rutas de las enfermedades y luego poder atacarlas. Me dediqué a desarrollar nuevas moléculas dirigidas a comprender la biología humana desde la química. Pero yo veía que me faltaba una base de biología. Uno de los grandes problemas que tenemos las personas que nos dedicamos al descubrimiento de fármacos es que tenemos colaboradores que se encargan de la parte biológica. Pero yo quería entender la biología. Comprenderla para poder desarrollar moléculas de una manera mucho más dirigida. Así que decidí moverme a la biología para poder tener los dos campos en mi mente y hacer las dos cosas de manera conjunta de una manera más eficiente y racional. Entonces aterricé en la inmunología. Lo que he aprendido en estos años, y mi jefe ha sido un gran mentor, es sobre biología.

—¿Esto mismo podría haberlo hecho si se hubiese quedado en Oviedo?

—Podría haberlo hecho en Oviedo, pero estando pendiente continuamente de sobrevivir. Es decir, mucho más complicado. Además, en España la gente no se suele mover de campo, las personas que hacen investigación en biología no suelen contratar a gente de química. En Estados Unidos, sí. Porque hay mucho más dinero y porque están mucho más abiertos a la multidisciplinariedad. Porque si tú tienes unos conceptos de otros campos, vas a aportar ideas que a los del campo de enfrente no se le habrían ocurrido.Saben que, independientemente de la rama que vengas, vas a acabar por aprender y que, a la larga, aportarás cosas nuevas.

—Contado así, da la sensación de que España se queda atrás.

—Está claro que hay que invertir más en ciencia, pero también te voy a decir una cosa. De alguna manera, tenemos un poco lo que nos merecemos. Hay mucha endogamia en las universidades, gente que cuando se saca la plaza tienden a no dedicar tanto tiempo porque están más estabilizados. Evidentemente, no todo el mundo es así, pero pasa. Y esto no solo es culpa de todos los gobiernos y de España. Que sí, que por supuesto, pero también tiene cierta culpa el sistema investigador que tenemos. En el momento en el que te sacas una plaza, no necesitas demostrar nada y no te van a echar nunca. Por el contrario, en Estados Unidos, tienes que conseguir tu propio dinero. Buscas el dinero para pagar tu salario y el de tus trabajadores y si no lo consigues te echan. Y esto es lo que hay.

—Pero está bien que la financiación para la investigación esté asegurada y no haya que pelear por dinero.

—Desde luego. Está genial que en España tengas un dinero asegurado, pero muchas veces lleva a la comodidad. Evidentemente, habría que invertir mucho más en ciencia. Porque hay una cosa que está clara: el primer país del mundo está ahí por invertir en ciencia y tecnología. Hay que seguir ese ejemplo. El problema es que no tenemos la infraestructura para hacerlo, no tenemos unas vías de comunicación público-privada como tienen allí y eso es lo primero que se debería empezar a explorar. Pero es que a los gobiernos eso tampoco les interesa mucho. Al final están cuatro u ocho años y empezar a montar todo este jaleo para que se vean los resultados a 20 años vista no les interesa porque hay que gastar mucho dinero. Es una pescadilla que se muerde la cola y a nadie le acaba interesando hacer cambios profundos en la infraestructura de la ciencia española.

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