Aspirina, viagra, metformina: ¿cómo se convierten las viejas fórmulas en la solución a nuevos problemas?
EL BOTIQUÍN
Reposicionamiento de fármacos: cuando la solución a una enfermedad está guardada en el cajón
01 may 2023 . Actualizado a las 16:11 h.En el año 1988, el farmacólogo británico James Black ganó el premio nobel de Medicina junto a otros dos colegas tras toda una carrera trabajando en el desarrollo de nuevos tratamientos en el laboratorio. Suya es una frase que, con el paso de los años, se ha revelado como una verdad indiscutible: «La base más fructífera para el descubrimiento de un nuevo fármaco es empezar con un fármaco viejo». De un tiempo a esta parte, estas declaraciones de Black se han convertido en una de las piedras angulares sobre las que se cimenta la industria farmacéutica. Una tendencia que, cuando el covid nos cogió con la guardia baja y sin tratamiento alguno ante la enfermedad, explotó. Se empezó a usar hasta un nombre con mucho gancho para algo que se ha hecho toda la vida: reposicionamiento de fármacos. Básicamente, probar viejas fórmulas para nuevos problemas.
Hablemos de cifras. Una artículo de Nature en el año 2007 recordaba que, tras revisar 68 nuevos medicamentos aprobados por la FDA, se estimaba que son necesarios 15 años y unos 730 millones de euros de inversión para lanzar un nuevo fármaco al mercado. Hablamos de hace 15 años y los precios se han disparado. Se calcula que las cifras pueden oscilar entre los 2.000 y los 3.000 millones. Demasiado, pero existen soluciones más baratas cada vez más exploradas por las grandes casas.
Un puñado de ejemplo de fármacos que cambiaron de identidad
¿Recuerdan cuando la aspirina era el analgésico que estaba presente en todas las casas de España? Hace años que su función como antitérmico y antiinflamatorio se ha enterrado y, hoy en día, el ácido acetilsalicílico es usado en millones de personas como antiagregante plaquetario. «Este uso lo descubrió un médico americano de pueblo. Observó, hace más de 60 años, que la gente que tomaba aspirina parecía tener menos infartos. Fíjate que estamos hablando de una simple observación. Lo reportó en una reunión científica en su estado de Estados Unidos y la gente se puso a estudiarlo. Y efectivamente funcionaba, ¿por qué? Porque era antiagregante plaquetario». Y la aspirina se convirtió en Adiro.
Pocas personas saben más de farmacología en España que Juan Tamargo Fernández, doctor en Medicina, especialista en Farmacología Clínica y catedrático de Farmacología en la Universidad Complutense de Madrid. Del mismo modo que saca a relucir el ejemplo de la aspirina, expone muchos otros. «El minoxidil era un antihipertensivo con el que, de repente, se vio que le crecía el pelo a la gente. ¿Qué pensaron? Pues lo vamos a utilizar para la alopecia androgénica del varón. El viagra iba a ser un antihipertensivo, era un vasodilatador, el problema sobre lo que vasodilataba lo descubrieron las enfermeras, porque iban a ver a los pacientes y veían que todos se tapaban porque tenían una erección de mucho cuidado. Resulta que habíamos descubierto el tratamiento de la disfunción eréctil», explica.
Podríamos dar ejemplos hasta el agotamiento. Existen antiepilépticos usados para tratar depresiones, antidepresivos y antihipertensivos que pasaron a ser tratamientos contra la migraña, anestésicos que han funcionado a las mil maravillas como antiarrítimicos como la lidocaína o fármacos contra el cáncer y antieméticos que ahora se utilizan contra infecciones parasitarias como la leishmania. El penúltimo ejemplo de esto nos lo dio nada menos que Kim Kardashian, utilizando un medicamento contra la diabetes que ha resultado útil como adelgazante. Un maná para la casa farmacéutica que ha agotado el producto en las farmacias de medio mundo.
Incluso medicamentos que, según lo que se nos ha quedado en el imaginario, deberían estar ardiendo en la hoguera, han tenido una segunda vida: «La talidomida se usaba como antiemético y para el insomnio, pero cuando se le dio a mujeres embarazas aparecían los famosos cuadros de focomelia: niños que nacían sin brazos ni piernas. Pues ahora mismo se está utilizando en leucemias. Es el ejemplo de cómo un fármaco que fue considerado un desastre, de repente, al cabo de una serie de años, descubrimos que va muy bien en algunos tipos de leucemias agresivas que se curan mal, como la leucemia mieloide aguda», dice Tamargo antes de sacar a relucir uno de los grandes principios de su especialidad: «Hay una frase que se dice mucho en el ambiente de la farmacología y es que un fármaco nunca muere».
¿Qué es el reposicionamiento de fármacos y qué tiene de bueno?
«Se ha puesto ese nombre de 'reposicionamiento' a algo que ya hacíamos desde hace mucho tiempo, pero que ha cobrado mayor protagonismo desde el covid. Muchos fármacos se desarrollan y tienen determinada aplicación, pero es muy raro que un fármaco solo tenga una acción; lo normal es que tenga varias y varias aplicaciones clínicas», detalla Tamargo. Por tanto, aunque puede parecernos sorprendente que un tratamiento de primera línea contra la esclerosis múltiple de repente se estudie para prolongar la vida de un trasplante, no lo es para la ciencia.
No obstante, la pandemia de covid-19 y la eclosión de las nuevas tecnologías aplicadas a la salud ha elevado esta práctica milenaria a la máxima expresión. Es normal, ¿son capaces de imaginar el ahorro de tiempo y dinero que supone descubrir que un medicamento ya aprobado por las agencias regulatorias funciona ante otra patología? Cualquier medicamento que cuente con la luz verde de la FDA o la EMA ya ha logrado acreditar su seguridad y toxicidad ante las autoridades. Evitarse esta fase de ensayos clínicos supone una ahorro millonario, alrededor de un 40 % de los costes totales.
¿Cómo funciona el reposicionamiento de fármacos? El caso del covid
«Una molécula, nunca se descarta. Se queda ahí, guardadita en el cajón», explica Mercedes Ramas López, Clinical Operations Manager de Qualitec Farma. Todos los compuestos creados en los laboratorios, independientemente de que acaben por llegar al mercado o no, serán guardados a la espera de que puedan ser aprovechados en futuros usos. O hasta que se encuentre un match. Y por si se lo están preguntando, sí, es posible que el mejor tratamiento ante alguna enfermedad esté a día de hoy guardado en ese cajón a la espera de que alguien una cabos. Suena sencillo, pero está lejos de serlo.
«Claro que es posible y es lo que está pasando. El ejemplo más reciente es el covid. Cuando empezamos con la pandemia no había tratamiento. No se conocía un tratamiento específico, se probaba con distintos antivirales, con distintos productos, pero se iba un poco a ciegas. Durante todo ese período se realizaron ensayos con moléculas aprobadas para otros tratamientos y se logró uno para el covid. Las moléculas están ahí, pero no siempre es fácil casar una patología con un fármaco. Tienes que conocer la patología, su mecanismo de acción y por dónde atacarle. Cuando tú tienes una patología buscas donde se produce el problema, ya sea en un gen, en un déficit de un compuesto o cualquier otra cosa. Tú conoces todo el proceso, cuál es el camino que recorre esa patología hasta que llega a lo que se ve en el paciente durante la enfermedad. Cuanto más la conoces, más posibilidades y opciones tienes de cortar por algún lado el recorrido de la enfermedad y evitar todo lo demás», explica la empleada de la farmacéutica. Con el covid pasó exactamente lo que describe Mercedes. Hubo que ver cómo el virus lograba infectar a las células a través de los canales de sodio y potasio. Una vez se supo que este era su mecanismo, se pudo encontrar un cortafuegos. Para que vean la importancia de investigar.
Una enorme librería de fármacos esperando a ser emparejados con una patología
El conocimiento de la fisiopatología, es decir, los mecanismos que producen una enfermedad, avanzan al ritmo de la investigación. Fármacos que hoy no son efectivos, se quedan guardados en el sótano. Pero el tiempo pasa, dejando al descubierto nuevas dianas terapéuticas. Y el que guarda, siempre tiene.
«Los laboratorios utilizan técnicas robóticas desde hace años. Cuando aparece una nueva enfermedad o diana, como pasó con el covid, se prueba si lo que hay en el sótano puede ser útil. Con métodos robóticos, se prueban cientos y cientos de compuestos que estaban almacenados hasta que descubres que uno de ellos es efectivo. O, sencillamente, que compuestos que ya estaban en el mercado para una indicación, resulta que tienen otra actividad. Vas reposicionando fármacos que tenías comercializado para unas indicaciones, en otras indicaciones», introduce Tamargo.
El problema es que ese sótano es inabarcable. En el pasado, cada laboratorio contaba con registros individuales, por lo que la búsqueda de posibles nuevos usos para viejos fármacos era más limitada —y más asumible—, hoy en día registros como el del National Institute of Neurological Disorders and Stroke son públicos, están digitalizados y son compartidos en todo el mundo. La búsqueda es prácticamente infinita. Si lo piensan, se trata de un proceso bastante tradicional, por mucho que nos apoyemos en máquinas para separar el grano de la paja. Buscar en registros hasta cantar bingo. Es difícil, pero como explica Mercedes Ramas: «¿Qué dificultad tendría si no?
Patentes e inversiones: ¿cómo lograr ganar mucho dinero con este tipo de estrategia?
Evidentemente, la industria farmacéutica busca ganar dinero con su actividad como lo hace el panadero con su pan. Desarrollar fármacos requiere una gran inversión que solo tiene sentido si se es capaz transformar en beneficios. En principio, sería muy sencillo multiplicar ganancias si, como se ha dicho, nos ahorramos parte de los costes necesarios en los ensayos clínicos para que un medicamento llegue al mercado. Pero en el reposicionamiento de fármacos entra en juego de forma acusada una importante variable: las patentes.
«Antes no hablábamos de reposicionamiento de fármacos, le llamábamos nuevas aplicaciones terapéuticas, nuevas indicaciones o cualquier otra cosa. En muchas ocasiones, hacer esto no le merecía la pena a las grandes industrias porque ya habían perdido la patente. Decir esto es muy triste y me he cansado de decir en público que estamos tirando a la basura fármacos que podrían tener excelentes y nuevas aplicaciones. Pero el amo del dinero no invierte en algo que no le va rentar», deja claro Tamargo.
«Estamos tirando a la basura fármacos que podrían tener excelentes y nuevas aplicaciones»
Parece un negocio fácil, pero no lo es. En España, tras 20 años, un fármaco queda libre de patente y su composición pasa a estar disponible para todo aquel capaz de fabricarla —20 años desde la solicitud de la patente, que no 20 años desde que llega al mercado—. «Si tú tienes un fármaco que está funcionando muy bien al que le quedan dos años de patente y te vengo yo diciéndote que hemos visto que este fármaco va muy bien para otra cosa, tú, que eres el amo del dinero, me dirás: «Vale, pero yo no voy a financiar un estudio de tres años, que cuando se acabe el estudio ya no tengo la patente, y por tanto quien lo va a disfrutar no soy yo, sino los que producen genéricos». Aquí entran temas económicos, de márketing y de muchas otras cosas», explica Tamargo.
Las empresas deben estar rápidas si es que quieren encontrar nuevas aplicaciones a una molécula que les amplíe el mercado. Y aún así, está lejos de ser la gallina de los huevos de oro para el desarrollador de ese compuesto. Además, como explica Ramas, encontrarle un nuevo uso a un fármaco no supondrá más ganancias, ya que lo normal es que se mantenga el precio fijado en la primera negociación con la agencia reguladora correspondiente.
Y no solo eso, la policía no es tonta. Tratar de esquivar a la EMA o a la FDA ocultando futuras aplicaciones de un fármaco no es posible. «Comercializar, por ejemplo, un fármaco contra la diabetes es relativamente fácil. De acuerdo con la diana que has identificado, yo como agencia ya sé las aplicaciones que más o menos puede tener. Si llegas de segundo o de tercero, las agencias ya saben cuáles van a ser tus posibles pasos sucesivos», aclara el farmacólogo. Las agencias tratan de velar por proteger los intereses de la salud pública. Intereses que a veces pueden chocar con los intereses comerciales. El equilibrio no siempre es fácil. «Tú tienes que conseguir que unos señores pongan fondos para desarrollar fármacos. De 20.000 compuestos que diseña una empresa, si tienes suerte, uno se comercializa. Ese se tragará 2.000 o 3.000 millones de euros de desarrollo, pero hay otros muchos que se han quedado por el camino; bien porque no funciona, bien porque ya hay fármacos suficientes para que no sea rentable seguir por esa vía. Hay que estar dando dinero a la máquina. Las empresas cuentan con un grupo de expertos inteligentes como leones, algunos de ellos son tiburones de los negocios, porque es un mercado competitivo al máximo. No hay ningún tipo de industria que tenga tantos controles como la industria farmacéutica. Cuando sacas un fármaco, te viene la agencia europea, la agencia americana, la agencia española y luego lo que digan los comités asesores de cada hospital. Se aceptan todos los juegos malabares que quieras desde el punto de vista financiero, pero siempre con ética porque lo más importante que tiene el hombre es la salud», argumenta Tamargo.