En 2000 se lanzó a la arena política y consiguió una banca como senadora por el estado de Nueva York. En la campaña electoral de 2004 mantuvo un perfil convenientemente bajo, pero cuatro años más tarde, en 2008, se lanzó con todo para disputar la candidatura presidencial por el Partido Demócrata con el popular senador Barack Obama.
Clinton apostó a la experiencia en vez de centrarse en las cuestiones de género, pero los demócratas prefirieron a Obama para poner fin al mandato republicano de ocho años de George W. Bush.
Electo presidente, Obama mantuvo la unidad del partido al convocar a Hillary para el Departamento de Estado. En cuatro años, Hillary viajó por todo el mundo, consolidando una reputación de estadista, aunque numerosas voces argumenten que nunca consiguió ningún éxito diplomático.
En 2015, Hillary aún carga una imagen maquiavélica, y de acuerdo con la red CNN solamente votantes nacidos después de 1980 la consideran mayoritariamente como «honesta y confiable».