El hallazgo abre una ventana de posibilidades diagnósticas y terapéuticas para esta enfermedad rara
22 oct 2021 . Actualizado a las 20:22 h.El gigantismo familiar es una enfermedad rara y altamente incapacitante provocada por la secreción excesiva de la hormona del crecimiento (GH) durante la niñez, y originada, a su vez, por un tumor no canceroso ?adenoma- en la glándula hipófisis, una glándula del tamaño de un guisante que tenemos en medio de nuestra cabeza. Si la afección se manifiesta después del fin de la pubertad, una vez se ha dado un crecimiento óseo normal, se conoce como acromegalia. Su diagnóstico temprano es esencial para un adecuado abordaje terapéutico.
Ésta es la puerta que acaban de abrir investigadores del grupo Neoplasia y diferenciación endocrina del CiMUS de la USC, dirigidos por Clara Álvarez, en colaboración con el equipo de Márta Korbonits de la Universidad Queen Mary de Londres (QMUL), en el marco de un trabajo que comenzó hace ocho años y que ahora empieza a activar nuevas y esperanzadoras vías.
En Santiago existe un grupo de referencia español en tumores hipofisarios, que reúne a expertos clínicos del CHUS dirigidos por el endocrinólogo Ignacio Bernabeu, el neurocirujano Arturo Serramito; e investigación traslacional, con Clara Álvarez, que pertenece también al Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS).
Paso de gigante surgido de la casualidad
El hallazgo, publicado en la revista Oncogene, del grupo editorial Springer-Nature, demuestra la interacción genética RET-AIP, que hasta ahora se creía inexistente; y su trascendencia, ya que al verse alterada esta vía de señalización celular surge el tumor hipofisario causante del gigantismo.
Nadie conseguía explicar cómo los pacientes teniendo mutado AIP en todo el cuerpo, desarrollaban un tumor exclusivamente en la glándula hipófisis. Márta Korbonits es una endocrinóloga clínica experta mundial en gigantismo familiar debido a mutaciones heredadas del gen AIP, llamados pacientes FIPA. Clara Álvarez es una experta investigadora en tumores endocrinos y en el receptor RET.
Se encontraron en un congreso internacional y, por casualidad, empezaron a hipotetizar y decidieron colaborar. «La novedad extraordinariamente importante de nuestro trabajo es que, mientras estudios previos habían demostrado que la interacción entre RET y AIP tenía una relevancia funcional nula, nuestro estudio evidencia lo contrario: que su interacción es tan importante que cuando se altera, aparece el adenoma», explica la investigadora principal del CiMUS, Clara Álvarez.
«Hemos podido ver que en las personas normales existe un sistema de control perfectamente equilibrado entre muerte celular o supervivencia en la hipófisis por lo que crecemos lo suficiente, pero paramos de crecer. En los pacientes FIPA, se bloquea la interacción RET-AIP y no hay muerte celular, lo que hace que cada vez haya más células en la hipófisis y crecen sin parar. Este conocimiento abre una ventana de posibilidades diagnósticas y terapéuticas posteriores», añade.
Las células somatotropas de la hipófisis son las que producen la hormona de crecimiento (GH) durante toda nuestra vida y tienen en su superficie el receptor RET. «Nuestros análisis explican el mecanismo específico de AIP en esta célula somatotropa. La señalización RET proporciona tejido y mecanismo tumorogénico específico para las somatropas relacionadas con la proteína AIP, que se expresa en todo el organismo y de la que existe hoy en día poco conocimiento científico sobre su función en la hipófisis», apunta la primera autora de la publicación, Ángela R. García-Rendueles.
La glándula hipofisaria contiene cinco tipos diferentes de células endocrinas con células secretoras de la hormona del crecimiento (GH), las llamadas somatotropas, que contribuyen a aproximadamente el 50 % de la glándula. En los pacientes FIPA, los tumores derivados de somatotropas por mutación del gen AIP producen un exceso de GH que conduce a gigantismo o acromegalia.
El exceso de GH y su hormona diana IGF-1 provoca agrandamiento de los órganos, deformación ósea y articular, hipertensión, diabetes y una reducción significativa de la esperanza de vida si no se trata.
Los hombres, los más vulnerables
El estudio ofrece, además, otros logros como la diferencia de género en el fenotipo de los animales de experimentación. Así, las ratas hembras tienen menos gigantismo (como ocurre en los humanos) que las ratas machos.
El estudio es ecológicamente novedoso: no es necesario generar una línea de ratón genéticamente modificada por variante genética humana a estudiar, en relación con la hipófisis. Con un buen diseño se puede realizar un análisis funcional in vivo relevante de muchas variantes de genes que afectan a pacientes utilizando virogenómica en modelos normales.
Gigantismo y acromegalia, la edad importa
Los gigantes FIPA tienen una vida corta. Se hacen famosos, pero mueren jóvenes. Hasta la fecha, la comunidad médica ha podido diagnosticar y tratar tumores hipofisarios con éxito, pero cuando la causa es FIPA el tratamiento se vuelve muy complejo.
El estudio podría cambiar el curso de esta enfermedad endocrinológica. Los endocrinólogos clínicos de todo el mundo estaban desconcertados con las variantes genéticas del gen AIP, y cómo asesorar a las familias FIPA. Al no saberse el mecanismo causante del tumor hipofisario no se podían predecir ni diferenciar bien las variantes genéticas que causarían FIPA en sus hijos de aquéllas que no eran patogénicas y no iban a generar tumor hipofisario y gigantismo.
Este trabajo soluciona el problema, ya que solo las variantes patogénicas interfieren con el receptor RET y causan tumores en modelos animales. Ya se puede asesorar con confianza sobre el efecto tumoral de una variante AIP.
Conseguir que los pacientes con gigantismo tengan una terapia que les permita tener una esperanza de vida normal es el próximo reto.
